科學家讓不育小鼠生產大鼠精子

研究人員使用一種名為囊胚互補的技術在不育小鼠體內生成了大鼠精子細胞。這項進展8月4日發表于《干細胞報告》雜志。

“研究表明，我們可以使用無菌動物作為宿主，從其他動物物種中生成生殖細胞。”瑞士蘇黎世聯邦理工學院干細胞生物學家、論文通訊作者Ori Bar-Nur說，“除了概念上的進步，該方法還可以用于在更普遍的動物體內產生瀕危動物物種配子。此外，該技術還可能帶來一種改進方法，生產用于生物醫學研究的大鼠轉基因模型。”

多能干細胞（PSCs）為生物醫學研究提供了強大的工具，但從PSCs中生成卵子或精子細胞形式的配子是一個極具挑戰性的工作。在前期研究中，研究人員使用囊胚互補技術，利用PSCs和不能產生特定器官的突變小鼠胚胎，在小鼠體內生成了大鼠器官。在這項工作的基礎上，Bar-Nur和合作者想知道是否有可能在攜帶基因突變的小鼠體內產生大鼠精子，這些基因突變會使小鼠不育。

為了驗證這一想法，研究人員將大鼠PSCs注射到小鼠胚胎中，以產生小鼠—大鼠嵌合體。小鼠囊胚中產生精子的一個關鍵基因發生了突變。大鼠干細胞與小鼠細胞一起發育，從而產生了由兩個物種的基因型組成的嵌合動物。

這種導致不育的基因突變的結果是，嵌合動物睪丸內形成了一個空的生態位，使大鼠細胞能夠在其中定植，并在嵌合體中只產生大鼠精子。精子細胞可以使大鼠的卵細胞受精，但胚胎不能正常發育或產生活的后代。

“我們混合產生了可存活的小鼠—大鼠嵌合體，總的來說，這些動物看起來很健康，發育正常，盡管它們同時攜帶了小鼠和大鼠細胞。”Bar-Nur說，“第二個令人驚訝的發現是，嵌合體中所有的精子細胞都來自大鼠。因此，由于基因突變導致的小鼠宿主環境是沒有生育能力的，但仍然能夠支持來自不同物種的高效精子細胞的產生。”

雖然研究人員能夠產生在形態上與正常大鼠精子細胞沒有區別的細胞，但這些細胞是不移動的，而且與大鼠體內產生的精子細胞相比，前者使大鼠卵子的受精率顯著降低。

盡管如此，這項工作仍提供了一個原理證明：通過將一種動物和另一種動物混合在一種被稱為嵌合體的人工產生的有機體中，人們可以在其中產生一種動物的精子細胞。用無菌小鼠制備轉基因大鼠PSCs可加快轉基因大鼠的生產，后者在生物醫學研究中用于模擬人類疾病。

接下來，研究人員將嘗試利用小鼠—大鼠嵌合體中產生的精子細胞產生活的后代動物。“我們需要改進這項技術，證明在小鼠體內產生的大鼠精子可以在使大鼠卵子受精，并長成成年大鼠。”Bar-Nur說。

一項更長遠的計劃是將這項技術應用于瀕危嚙齒類動物的配子生產，以支持動物物種保護工作。“例如，在某種程度上，我們可以從一種瀕危的嚙齒動物身上獲取干細胞，使用同樣的方法，通過對小鼠進行嵌合來產生瀕危動物的生殖細胞。”Bar-Nur說，“然而，需要注意的是，要將這項技術應用于其他動物物種，還需要克服一些科學障礙。此外，人們還需要培育不育小鼠的雌性生殖細胞（即卵子），特別是如果我們想將這項技術用于物種保護工作。”