科學轉化醫學：治療炎癥性腸病的新靶點

　　炎癥性腸病（IBD）是一種特發性腸道炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病等。據美國疾控中心統計，美國大約有300人成年人患有炎癥性腸病，但只有少數人對治療有反應。因此，研究人員需要了解疾病涉及的通路，對患者進行分層。

　　近日，華盛頓大學醫學院的研究人員分析了潰瘍性結腸炎和克羅恩病患者結腸組織的基因表達模式。他們發現，對于嚴重的炎癥性腸病患者，凝血相關蛋白PAI-1的活性也升高。這項成果于3月6日發表在《Science Translational Medicine》上。

　　通訊作者Thaddeus Stappenbeck表示：“人們對IBD的新型治療方法感興趣，因為抑制炎性分子不并適用于所有患者。我們發現了一個不是炎性分子的獨特靶點，阻斷它能夠減輕炎癥和疾病跡象，至少在小鼠中是這樣。”

　　以潰瘍性結腸炎和克羅恩病患者及對照作為研究對象，Stappenbeck及其團隊對結腸活檢組織開展轉錄組分析。他們發現，與對照相比，IBD患者的1,770多個基因失調。這組基因集中在與凝血或止血相關的基因。研究人員指出，這也可能是IBD患者血栓風險增加的原因。

　　之后，他們通過網絡分析和生物學通路分析來進一步縮小靶點范圍。他們重點關注了SERPINE1基因上，因為它與炎癥和腸上皮有關。這種基因編碼了PAI-1蛋白質，一種負責凝血的關鍵蛋白質。

　　研究人員發現，與緩解部位或未受影響的部位相比，發炎部位采集的IBD結腸組織中SERPINE1的表達增加。他們進一步確定了一組380個基因，其表達與SERPINE1相關。在結腸炎的小鼠模型中，他們發現PAI-1的表達加重了疾病癥狀。

　　對于那些嚴重的疾病患者，以及耐受抗腫瘤壞死因子（anti-TNF）療法的患者，研究人員發現PAI-1水平增高的情況更加普遍。

　　通過更多的小鼠研究，他們發現PAI-1通過與組織纖溶酶原激活物（tPA）蛋白的相互作用來促進炎癥，tPA通常預防結腸炎和粘膜損傷。PAI-1通過阻斷tPA介導的切割及抗炎性TGF-β的激活而加劇了粘膜損傷。

　　不過，研究人員報告稱，PAI-1的抑制可減少粘膜損傷和炎癥。在小鼠中他們用小分子MDI-2268來阻斷PAI-1，導致粘膜損傷和炎癥的減少。特別值得一提的是，這種做法恢復了TGF-β的活性，提高了血漿和結腸組織中活性tPA和總tPA的比例。

　　這些結果表明，PAI-1水平的增高可能導致了更具侵襲性的疾病，但也表明它有望成為治療靶點。“讓人興奮的是，SERPINE-1及其蛋白似乎在那些病情最嚴重以及對免疫抑制療法無應答的患者中表達量最高，”Stappenbeck談道。