突破！清華課題組合作研發TLR7小分子抑制劑，為治療系統性紅斑狼瘡提供新策略

　　近日，清華大學藥學院尹航課題組合作研究開發了一種新的TLR7特異性小分子抑制劑，其蛋白復合物的冷凍電鏡結構猶如一朵水面上盛開的荷花，水面代表胞內體膜，小分子通過與TLR7胞外結構域相互作用，使TLR7穩定在靜息態二聚體，從而起到了特異性抑制TLR7活性的作用。

　　研究成果以封面文章形式發表于最新一期《藥學學報》（Acta Pharmaceutica Sinica B）

　　該研究開發了一種新喹啉衍生物TH-407b，作為人TLR7的特異性小分子抑制劑，該抑制劑在體內顯示出療效，提高了存活率并緩解了系統性紅斑狼瘡（SLE）模型小鼠的癥狀，為通過靶向TLR7治療系統性紅斑狼瘡（SLE）提供了新的策略。

　　Toll樣受體（TLRs）是一類模式識別受體（PRRs），能夠識別病原相關分子模式（PAMPs），從而調節免疫反應。TLRs信號傳導的失調會導致多種疾病的發展和進展，如類風濕性關節炎（RA）和系統性紅斑狼瘡（SLE）。因此，TLRs 正逐漸成為自身免疫疾病的重要藥物靶點。在內涵體TLRs中，TLR7和TLR8在序列和功能上表現出高度相似性，但有關TLR7的選擇性抑制劑及其詳細的抑制機制的研究較少，主要歸因于TLR7-抑制劑復合物結構分析的挑戰。系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，表現為一種多系統疾病，其病因復雜多樣。此前認為TLR7的異常激活與系統性紅斑狼瘡（SLE）有關，但目前其機制尚未明確。因此，開發TLR7特異性小分子抑制，解析TLR7-抑制劑復合物的結構，對治療系統性紅斑狼瘡（SLE）發揮著至關重要的作用。

　　研究者通過結構-活性關系（SAR）研究，成功獲得了特異性的TLR7抑制劑TH-407b，該抑制劑具有更高的效力且幾乎無細胞毒性。研究人員還成功解析了TLR7/TH-407b復合物的冷凍電鏡結構，提出了TH-407b抑制TLR7的模型：未結合配體的TLR7主要以單體占優的方式處于單體-二聚體平衡中。TH-407b通過誘導和穩定一個非活化的二聚體TLR7將平衡推向二聚體形式，其中兩個C末端彼此分離，無法啟動下游的胞質結構域寡聚化過程。TH-407b可以在TLR7與激動劑結合時維持這個非活化二聚體，從而最終抑制免疫反應。

　　TLR7在系統性紅斑狼瘡（SLE）患者的外周血單核細胞（PBMCs）中過量表達，使其成為潛在的藥物開發靶點。研究人員發現TH-407b能夠劑量依賴性地抑制系統性紅斑狼瘡（SLE）患者PBMCs中炎癥因子的分泌，且沒有任何毒性。使用14周齡的雌性MRL/lpr小鼠來研究TH-407b的藥效學特性，在4周的給藥后，TH-407b給藥組的生存率顯著高于安慰劑組，皮膚損傷的發生率和嚴重程度也明顯降低，脾臟和淋巴結明顯比安慰劑組小，自抗體水平顯著低于安慰劑組。腎臟的組織學分析證實，TH-407b給藥組顯示輕度的腎小球腎炎，而安慰劑組則表現為嚴重的腎小球腎炎。

　　上述結果表明，TH-407b對系統性紅斑狼瘡（SLE）患者具有強大的抗炎效果，且在系統性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型的治療中顯示出良好的療效，這不僅表明TLR7可能在系統性紅斑狼瘡（SLE）等炎癥性疾病和自身免疫性疾病中發揮作用，還暗示TH-407b具有治療系統性紅斑狼瘡（SLE）的潛力。綜上所述，研究人員通過結構生物學、生物化學和細胞生物學以及活體動物等手段，展示了鎖定TLR7靜息狀態可能是一種治療SLE的新策略。

　　相關研究成果以“靶向Toll樣受體7開發治療系統性紅斑狼瘡新策略”（Targeting toll-like receptor 7 as a therapeutic development strategy for systemic lupus erythematosus）為題，于11月22日以封面文章的形式發表于《藥學學報》（Acta Pharmaceutica Sinica B）。

　　清華大學藥學院教授尹航、日本東京大學教授清水秀基（Toshiyuki Shimizu）為論文共同通訊作者。北京拓領博泰生物科技有限公司研發總監王萌、清華大學化學系2021級博士生陳和凱、清華大學藥學院2020級博士生張湍、日本東京大學研究助理張志寬（Zhikuan Zhang）為論文共同第一作者。研究得到國家自然科學基金、北京高等學校卓越青年科學家計劃項目、北京市自然科學基金的支持。

　　論文鏈接：

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383524003368