精準醫學掀起“蝴蝶效應”

南美洲亞馬孫河流域熱帶雨林中的一只蝴蝶，偶爾扇動幾下翅膀，可能在兩周后引起美國得克薩斯州的一場龍卷風。

一項精準醫學技術從實驗室走向臨床，會產生什么樣的“蝴蝶效應”呢？

作為國家戰略科技力量，中科院在國內成立了首個精準醫學學科二級學科。這個落地在中科院北京基因組研究所（以下簡稱基因組所）的學科正在把一批精準醫學技術推向臨床，醞釀著未來醫學發展的一場新風暴。

驗尿可知是否患癌

在基因組所，研究員慈維敏正以尿液為對象，開展基于基因組學和表觀基因組學特征的泌尿腫瘤無創診斷研究。通俗地講，就是利用尿液中尿沉渣里的脫落細胞和游離DNA，判斷一個人是否患癌、患了什么癌、處于癌癥早期還是晚期、能否治愈。

泌尿系統的解剖學位置，使其更容易通過尿液將腫瘤變異細胞直接釋放出去，特別是膀胱癌細胞。“我們可以用微量尿液進行全基因組測序，從而準確判斷一個人是否患泌尿系統腫瘤。”慈維敏告訴《中國科學報》，尿路上皮癌就是對這一診斷方法十分敏感的癌種之一。

利用該方法，他們可以對尿路上皮癌進行風險分層，從而對患者進行精準分類治療。如由馬兜鈴酸引起的尿路上皮癌是一類低危類型惡性腫瘤，可通過早期診斷和監測進行保腎治療；DNA甲基化低的尿路上皮癌患者也是低風險類患者，即使是肌層浸潤性的，也可進行保腎治療。

當前，我國每年新發腫瘤人數逾450萬、死亡人數超300萬，均列全球之首。慈維敏希望以泌尿腫瘤研究為核心，使尿液微量樣本的基因組學檢測包含更多信息，組合出包含各種癌癥特征的“條形碼”，只要一次檢測，就能對癌癥進行精準診斷和溯源。

白血病低劑量化療

除了泌尿系統腫瘤外，目前還有一種常見的血液腫瘤困擾著中國至少400萬人，它就是白血病。據統計，每年新增白血病患者約4萬名，其中50%是兒童。

目前，高劑量化療是治療白血病的主要手段，為盡可能對腫瘤細胞“趕盡殺絕”，臨床上往往采用最大耐受劑量化療。而這容易導致血小板缺乏等嚴重并發癥，產生高額費用，迫使貧困家庭放棄治療。

基因組所研究員王前飛曾親眼目睹患兒的痛苦和這些家庭的無奈，這極大觸動了他。

2014年起，王前飛團隊與蘇州大學附屬兒童醫院合作，在國際上首次將1/10劑量化療藥物聯合細胞因子G-CSF方案（低劑量聯合方案）用于治療初診兒童急性髓系白血病，并采用基因組測序技術，全程跟蹤檢測療效。

他們評估了183例患兒的療效，結果表明該方案具有與傳統常規化療相似的臨床和分子療效，并可使人均單療程治療費用節省2萬到3萬元。目前，低劑量聯合方案已被寫入中低收入國家兒童AML診療指南、中國兒童及青少年急性白血病診療指南2021（III級專家推薦）等。

但王前飛表示，我國III級專家推薦僅是參考選用療法，尚未成為國內白血病治療一線方案。“從精準醫學的角度看，我們希望只要通過其分子特征檢測，就能判斷一名患者是否適合使用低劑量聯合方案。”

實現這一目標面臨不少挑戰。王前飛和團隊近年來開展了不同劑量化療藥、靶向藥等多種治療方案的耐藥演化機制研究，發現了多種潛在診療新靶點。同時，國內多家醫院已聯合啟動了低劑量聯合方案的多中心臨床試驗，自2018年以來，已隨機入組了400余例患兒，為深入研究低劑量聯合方案的分層特征提供了臨床資源和研究基礎。

試管中的新一代生殖輔助技術

與致力于攻克腫瘤的慈維敏、王前飛不同，基因組所研究員劉江試圖探尋人類生命早期的秘密——人類胚胎發育過程中為什么會出現問題。

10年前，在好奇心的促使下，劉江試圖用斑馬魚回答這個問題。現在，他和合作者在國際上首創的試管嬰兒篩查新技術——胚胎植入前DNA甲基化篩查技術，已經幫助100多個家庭擁有了健康的寶寶。

當前，我國育齡夫婦不孕不育率達18%，每年做試管嬰兒的家庭達到100萬。“但現有輔助生殖技術仍存在三大問題，即出生率較低、出生缺陷較高、表觀遺傳引起的出生缺陷不能提前篩查和避免。”劉江分析道。

據統計，我國臨床輔助生殖技術的出生率僅約30%，且試管嬰兒患印記疾病的概率為3‰，是自然分娩嬰兒患病率的兩倍。這些疾病往往導致嬰兒智力發育障礙乃至死亡，而當前臨床無法篩查和避免。

如何篩選高質量的囊胚，提高試管嬰兒的出生率？劉江發現，大量早期胚胎中存在DNA甲基化圖譜的異常，這與胎兒低出生率相關。此外，從DNA甲基化圖譜數據中能獲得胚胎的染色體非整倍性信息，可用于產前遺傳學診斷。這為輔助生殖技術提供了一種新型篩選方法。

在臨床試驗中，劉江與山東大學陳子江院士團隊合作，發現基于DNA甲基化圖譜的篩選技術可以使試管嬰兒出生率達到65%以上，是當前我國試管嬰兒整體出生率的兩倍。這種方法在囊胚發育第五六天就能發現其是否優良，從而將疾病發現時間大幅提前，避免了出生缺陷，提高了嬰兒健康水平。