精準醫療之大腸癌血液檢測

大腸癌（Colorectal cancer，CRC）是僅次于肺癌、肝癌和胃癌的全球第四大最致命的癌癥，每年奪走近70萬人的生命。大腸癌是一種現代疾病：在發達國家具有最高的發病率。但隨著全球變得更為富有，越來越多的人轉向西方飲食和生活方式，大腸癌的發病率還有可能增加。

篩查結腸癌已成為世界上許多地方的一項常規性檢查。相對于其他腫瘤，腸癌的發生要經過息肉—腺瘤—腫瘤等病理過程，從臨床前期病變發展到腫瘤，時間較長，因此早期篩查對腸癌來說很有價值。結腸鏡檢查術是用于檢測早期結腸癌的常規方法——但結腸鏡檢查是一種侵入性的檢查方式，檢查前需要繁瑣的腸道準備，并且可能導至腸道出血或損傷，因此，當前國內外正在致力開發新型的無創/微創性的大腸癌篩查新技術來取代侵入性的結腸鏡檢查術。

談及大腸癌早期檢測，令人印象深刻的是“大腸警哨檢測”。“大腸警哨檢測”是全球首個針對大腸癌的外周血檢測，在外周血中探索大腸癌的蛛絲馬跡，該技術的理論基礎是國際杰出的分子生物醫學科學家劉宗正教授所提出的創新性分子診斷概念“前哨原理”。

在第三屆生物標志物與臨床應用國際研討會上，生物探索記者有幸采訪到了“大腸警哨檢測”創始人劉宗正教授，了解到了大腸癌外周血檢測的發展情況。

生物探索：作為創始人，請您介紹一下“前哨原理”的由來？

劉宗正：我是在多倫多醫學院，后來在哈佛醫學院做教授，一直在研究通過外周血來探測體內疾病的方法。外周血能夠探測到所有的疾病，關于這一點我們已經通過幾千個病例進行了驗證，證明確實能夠通過外周血檢查發現疾病的蹤跡。外周血檢查是一種無創、簡便的疾病查驗方式，受檢者很容易接受，而其它穿剌取樣等侵入性、創傷性的檢查方法，人群的依從率普遍較低。我們的目標是通過采集受檢者2ml左右的靜脈血，就可以判斷受檢者患不同病癥的風險程度。在這方面，我們已經做了將近十五年的臨床研究，通過對幾千個病例的總結，提出了“前哨原理”。

生物探索：目前“大腸警哨檢測”在國際與國內的應用如何？

劉宗正：大腸警哨檢測是一個很新的技術，它不像其他大腸癌篩查技術如大便隱血試驗、或者隱血免疫檢查等，這些技術都是擁有三四十年或二三十年的研究歷史，我們所做的技術是最前沿的，是通過對外周血基因的定量分析來檢測大腸癌，市場對這種新技術的接受和培育還需要一段時間。因為臨床醫學通常是非常保守的，醫生會按照已有的規律來看病，對于一些新的科學知識，醫生比較保守需要有一定的接受時間，甚至要完全理解醫學的發展后，才能把市場打開。

生物探索：近期《Nature》上有研究表示，根據生物標志物特性差異結直腸癌可分為四種不同的疾病，對此您認為大腸警哨檢測是否需要更新？

劉宗正：這個是非常有趣，也有待研究的問題，這篇發表在《Nature Medicine》上的文章，提出了一個新概念，以DNA的SNP（單核苷酸多態性）、基因突變等作為分型依據，將大腸癌分成了四種不同的亞型。這和我們的研究方法有所不同。我們是以動態的信使RNA表達變化來檢測大腸癌，而Nature上的這篇報道主要是通過DNA序列變化對大腸癌進行基因分型。我們知道，DNA的序列是非常穩定的，不同個體的人的基因相似度超過99.9%，人與猴子、豬等哺乳動物的基因相似度也在95%以上。由于基因序列的穩定性，目前對DNA序列的這類研究，主要從靜態、遺傳性的角度來分析問題，而RNA基因表達研究則是一種動態的分析方法。《Nature Medicine》的這篇文章提出的這個新概念，主是是利用DNA突變基因對結直腸癌進行基因分型，我想大結直腸癌的這種基因分型概念從研究要走到臨床還需要一段時間。

生物探索：請您分享一下標志基因與大腸癌發生關聯的算法？

劉宗正：很重要一點，我們是利用定量方法來測量信使RNA表達狀況，根據外周血中大腸癌特征基因的相對表達量來計算疾病的危險性。我們用精準的定量PCR方法分析大腸癌特征基因的表達狀況，通過構建的大腸癌風險預測模型，將基因表達量的變化與大腸癌風險程度聯系起來。以外周血中動態的信使RNA基因表達作為檢測對象，這點和其他采用外周血突變基因進行大腸癌研究的方法完全不同。

生物探索：大腸警哨檢測利用了基因芯片技術，比較其與二代測序在癌癥早篩上的應用前景？

劉宗正：基因測序方法，是通過DNA序列分析來處理問題，因為在臨床上應用還有一些爭議，目前還沒有直接走到臨床上。而我們的技術已經在臨床上得到應用，因為我們的檢測方法是基于基因表達的定量分析，這種對基因表達進行定量分析的方法是非常成熟的。基因芯片和測序技術在基本原理上是不同的，通過基因測序我們可以發現很多的基因突變位點，最終是通過對基因序列的比較來分析問題，而我們采用的表達譜芯片技術是采用定量分析的方法來研究基因的表達狀況，從中篩選出的疾病特征性的外周血基因標志物，通過對這些疾病特征基因的定量分析可以得出相關疾病風險的風險程度。所以，大腸警哨檢測在檢測對象和數據處理方法上與測序方法是完全不同。

生物探索：結合癌癥早篩現狀，談談中國實現精準醫療需要做哪些準備？

劉宗正：這個得見仁見智。在新醫學的發展過程中，需要通過大量的臨床樣本檢測數據來分析問題。就癌癥早篩而言，選擇哪些指標來進行檢測，這個過程需要很大的時間和財力。要確定一個癌癥早篩的指標是否有效，必須要大家對這個數據是一致認同。在醫學上確定一個疾病檢測結果，最重要的是重復性，假定同一個樣本，今天給一個實驗室檢驗的結果是這樣的，而另外一個實驗室檢驗的結果又是那樣的，沒有一定的重復性，這在醫學上是不可以的。例如在美國有個女明星，曾經將自己的DNA送到幾個不同的實驗室進行檢測，結果完全不相似。因此檢測結果的可驗證性、可重復性和恒常性在醫學研究和應用上是很重要的。