線粒體DNA替代療法引爭議

　　科學家認為，線粒體DNA變體與許多普通人體狀況有關聯，包括神經退行性疾病、癌癥和衰老等。

　　上世紀90年代，法國科學家干擾了一只老鼠的線粒體，并觀察其大腦將產生何種變化。線粒體能為大部分復雜細胞提供能量。結果發現，名為H和N的兩種老鼠品系的線粒體DNA出現略微不同。

　　科學家發現，H老鼠能比N老鼠更快地走出迷宮，但當科學家將這兩種老鼠的線粒體進行交換后，制作出了攜帶N線粒體的H老鼠和攜帶H線粒體的N老鼠，測試結果顯示，它們的表現也出現了變化。來自N的線粒體似乎放慢了H老鼠的學習過程，同時，H線粒體略微提高了N老鼠的相關能力。由法國國家健康與醫學研究院（INSERM）遺傳學家Pierre Roubertoux領銜的該團隊還發現了這些老鼠在行為和大腦解剖學方面的其他變化。

　　這些結果令人驚訝，原因是人們一直將此類線粒體基因組的不同視為中性的，不會產生生物效應。“一個長期存在的觀點是，我們在線粒體基因中發現的遺傳變異不會影響機能。”澳大利亞莫納什大學進化生物學家Damian Dowling說。

　　一父兩母嬰兒

　　該觀點已經開始發生變化。越來越多的證據顯示，線粒體不僅會產生能量，也能影響從細胞死亡到免疫應答的一系列細胞進程，而且這些細胞器內的變化十分重要。目前，科學家認為，線粒體DNA變體與許多普通人體狀況有關聯，包括神經退行性疾病、癌癥和衰老等。

　　而這些變體的影響可能經由細胞器與更大的核基因組的長期進化關系而出現。相關研究已經顯示，交換近親品系（H和N老鼠）的健康線粒體，也會導致基因組錯配，并改變物種的重要特性。Dowling等人表示，這些證據質疑了很快將用于人體的一項技術的安全性。

　　今年2月，英國下議院以壓倒性多數通過決議，允許該國研究人員繼續開展一種可以防止某些類型遺傳疾病的新生育療法。這種被稱為線粒體DNA替代療法的技術，能讓線粒體基因中攜帶致病突變的女性產下基因上相關但沒有線粒體疾病的孩子。

　　這項人工授精技術也稱“三方體外受精技術”，由紐卡斯爾大學研究人員于2010年首次公布。它將來自攜帶缺陷線粒體卵細胞的遺傳物質轉移到擁有健康線粒體的捐獻者卵子內。產生的胚胎攜帶來自母親和父親的核DNA以及來自卵子捐獻者的線粒體DNA。英國人類受精與胚胎管理局（HFEA）受命對這項技術的安全性和倫理進行評估。

　　時隔3年半后，該技術終于合法化。盡管許多科學家贊同這一決定，但也有人擔心目前進行相關應用為時尚早。“他們的眼光不夠長遠。”薩塞克斯大學進化生物學家Ted Morrow說。Morrow支持進行更嚴格的安全性測試。

　　而許多人之所以支持使用該療法是因為線粒體的基因貢獻非常小。人類細胞核中大約有30億對DNA 和2萬個基因，而線粒體基因組似乎無關緊要。僅從母親卵子中遺傳的線粒體基因組只有不到1.7萬對和37個基因。但一個細胞能有無數的線粒體基因副本。

　　不僅僅是發動機

　　此外，線粒體DNA還會以令人難以置信的速度積累變異，該速度約是核DNA的10倍。一個長期存在的觀點是，線粒體間的遺傳差距僅僅反映了過去的遷移。但上世紀90年代，研究人員開始挑戰該假設。“線粒體能控制新陳代謝的一個核心成分。”美國布朗大學進化生物學家David Rand說，“因此相關變異應當非常有趣。”

　　檢驗線粒體在一個人群中的作用是否與其在另一個人群中的作用不同的方法就是交換線粒體。但此類實驗被用于人體將是不道德的，用于其他許多動物身上也是不切實際的，因此Rand將目標轉向果蠅。他雜交培養了具有不同線粒體的兩種果蠅品系，然后迅速將它們進行反交配，直到一種果蠅的線粒體完全與另一種果蠅的原子核配對。

　　然后，他將有相似核基因但不同線粒體的果蠅放在一個籠子里，結果發現，擁有某種特定線粒體基因組的蒼蠅迅速占據支配地位。線粒體中的某些東西賦予它們生存優勢。隨后，Rand、Dowling及同事的研究顯示，不僅是線粒體基因組，還有它與細胞核的相互作用，似乎影響了果蠅的一系列特征，其中包括壽命、繁殖成功率、發育、老化和行為等。

　　在過去20年中，加州斯克里普斯海洋研究所的Ron Burton也發現，雜交甲殼綱動物近親物種通常也會影響該物種的適應性。Burton懷疑，原因是細胞核和線粒體DNA比例失當。

　　但將這些結論擴展到哺乳動物極為困難：Roubertoux的線粒體錯配老鼠種系需要20多代和12年時間發育。但也有研究得出了類似結論。費城兒童醫院線粒體及表觀遺傳醫學中心主任Douglas Wallace曾將一個實驗鼠品系的細胞核與另一種老鼠的線粒體相結合，后者已知擁有兩個不同但正常的線粒體基因。該研究小組發現，改造后的老鼠的生物鐘發生了變化，并在迷宮實驗中表現更糟，而且在特定環境中似乎更緊張。

　　但在人類中，只有間接證據表明健康個體的線粒體基因組出現的一般變異將有生物學影響。某種線粒體單倍型與Ⅱ型糖尿病、帕金森氏癥和癌癥等疾病有關，而一般的線粒體變異被認為能影響普通生理特征，例如壽命和身體協調性等。

　　之前，“統計結果只是統計結果，但現在有充分證據表明，線粒體DNA確實起著某些作用。”瑞典烏普薩拉大學進化生物學家G?觟ran Arnqvist說。

　　無論如何，問題的焦點仍集中于這些變體將在多大程度上影響生物學機能。部分答案似乎隱藏在核基因組中。約1500個核基因組參與了線粒體機能，其中包括76個解碼綁定在線粒體衍生肽上的蛋白質的核基因組。

　　科學家發現，普通變異能改變這些蛋白質間的相互影響。如果一個線粒體驅動蛋白質需要密切貼合一個細胞核配對物，而其中一方的微小改變也會打破這種結合。

　　2009年發表的一項研究比較了兩個普通歐洲人世系的具有相同核DNA細胞里的線粒體——單倍群J和H。結果顯示，具有單倍群J的細胞包含的線粒體DNA是單倍群H的兩倍多。這種差異被認為會極大影響線粒體蛋白質的產生。

　　此類作用將改變線粒體的功能率，從而影響許多細胞的活性。而且，也有證據顯示，線粒體以其他方式產生生物影響。

　　在能量產生過程中會產生各種分子，例如自由基，而這些分子可能對老化、炎癥和一些細胞基礎功能產生直接影響。今年5月，耶魯大學的Gerald Shadel及同事發現，小鼠體內的線粒體DNA能觸發先天性免疫應答，以抵御病毒感染。“它們不僅僅是能量工廠，在某種意義上也是一個神經中樞，一個細胞恒溫器。”Rand說。

　　不愿贏的爭論

　　不過，紐卡斯爾大學團隊的負責人Doug Turnbull則表示，不同人類線粒體單倍型與一般疾病間的關聯并不明確。而且，HFEA也在一份聲明中說道：“專家組認真考慮了細胞核和線粒體DNA之間的交互作用，得出結論稱并未有證據表明存在任何令人擔憂的理由。正如醫學的每一個領域一樣，從研究進入臨床實踐總是存在一定程度的不確定性。”但該局專家小組主席、醫學研究委員會的Andy Greenfield并未發表意見。

　　有支持者認為，希望避免自己孩子出現毀滅性的疾病的女性，能接受線粒體替代可能存在的風險。一些批評者則指出，仍需要更多時間評估這種風險。也有人擔憂，該療法的支持者在弱化線粒體的作用——尤其是將線粒體替換比作為攝像機換電池。“目前可能有數千人正在忍受線粒體疾病的折磨。但卻有數千萬不孕女性將該技術視為替她們的卵子換電池。”紐約大學蘭貢醫學中心生殖生物學家David Keefe說。

　　上世紀90年代，美國開始使用捐贈卵子的細胞質“修復”不孕女性的卵子。但該過程可能轉移了線粒體，并在美國食品藥品監督管理局進行安全性研究前生下了17名嬰兒。2001年，該診所停止了這項治療。Turnbull拒絕對此發表意見。但他表示：“在英國，法律明確規定線粒體捐贈只能用來預防嚴重線粒體疾病。”

　　對于Dowling而言，這是一個他不愿意贏的科學爭論。“我更希望看到遭受線粒體疾病的女性生下健康的孩子。因此我希望我們是錯的。”