維生素D比二甲雙胍還神、補充它可以預防多種疾病？

　　在過去的 100 年里，維生素 D 研究取得了許多重大突破和發現。

　　其中 1988 年發現維生素 D 受體和維生素 D 酶系統存在于身體的大多數細胞中，可以誘導數百個基因的轉錄，導致人們認為大劑量維生素 D 可能有益于預防多種疾病，例如骨骼疾病、癌癥、心血管疾病、抑郁癥、呼吸道感染、糖尿病等的發生。

　　大量旨在闡明維生素 D 在預防多種疾病方面的作用的大型臨床試驗應運而生。

　　然而近日發表于 Lancet Diabetes Endocrinol 的一篇 Personal View 匯總了大量研究，卻發現：在過去 15 年中，多項關于維生素 D 的隨機安慰劑對照試驗，涉及大約 80000 名受試者，研究結果并未顯示補充維生素 D 使骨折、癌癥、心臟病、2 型糖尿病、上呼吸道感染、哮喘和肺結核的發病率顯著降低。

　　圖片來源：文獻截圖

　　文獻搜索策略和篩選標準：

　　研究者使用關鍵字 「fractures（骨折）」、「cardiovascular disease（心血管疾病）」、「acute respiratory infections（急性呼吸道感染）」、「asthma（哮喘）」、「tuberculosis（結核病）」、「diabetes（糖尿病）」、「falls（跌倒）」、「cancer（癌癥）」 和 「COVID-19（新冠病毒感染）」 進行檢索。

　　選擇維生素 D3 和 D2 的對照試驗，這些試驗是雙盲、隨機和持續超過 2 年的長期試驗（呼吸道感染、哮喘和 COVID-19 除外，此類試驗一般不會持續很久）。

　　骨折

　　在 10 項涉及約 57000 名參與者的大型前瞻性安慰劑對照研究中，其中五項研究維生素 D 大劑量間歇給藥，另五項研究每天給藥。對個體的隨訪長達 5.3 年。

　　在兩項大劑量單次給藥研究（維生素 D 300000 IU 肌內注射和口服 500000 IU）中，骨折發生率顯著增加。第一項研究發現女性髖部骨折顯著增加，第二項研究發現在口服 500000 IU 后骨折增加，原因是跌倒增加。

　　五項每日給藥研究結果顯示每日口服維生素 D 劑量 400 ~ 2000 IU 對骨折發生率沒有影響。

　　兩項研究的亞組分析，共 28546 名參與者，未能顯示維生素 D 治療的骨折發生率在年齡、性別、種族、BMI、骨質疏松癥藥物、既往骨折史、維生素 D 的基線使用、補充鈣劑或基線血清 25（OH）D 方面有任何差異。

　　最大的研究中的亞組分析結果顯示，401 名血清 25（OH）D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的人的亞組骨折率低于那些水平較高的人。

　　跌倒

　　5 項共涉及大約 55000 人的大型安慰劑對照試驗探究了補充維生素 D 的個體跌倒的發生率，試驗時間為 2 ~ 5 年。

　　各研究使用的維生素 D 劑量差異很大，分別是每年單次口服劑量 500000 IU，每月 100000 IU，每月 60000 IU，或每日劑量 2000 IU 或 1000 IU。

　　研究發現維生素 D 組和安慰劑組之間的跌倒發生率沒有顯著差異。

　　癌癥

　　5 項共涉及大約 36100 人的安慰劑對照試驗探究了維生素 D 對癌癥發病率的影響。這些研究中，維生素 D 在預防癌癥方面均無顯著效果。

　　2019 年對十項研究（包括前述五項）進行的一項薈萃分析顯示，維生素 D 對癌癥發病率沒有影響，但確實發現了維生素 D 降低癌癥死亡率的證據。可能機制 維生素 D 可影響免疫系統，但仍有待明確。

　　心血管事件

　　在涉及 31052 名參與者的 4 項大型安慰劑對照研究中，維生素 D 每日或間歇大劑量給藥對預防心血管事件沒有影響。

　　預防 2 型糖尿病

　　2 項共涉及大約 2900 人的對照試驗探究了維生素 D 是否可以延緩 2 型糖尿病發生。一項研究測試了每周服用一次 20000 IU，持續 5 年，而另一項研究則每天服用一次 4000 IU，中位隨訪時間為 2.5 年，兩項研究均未顯示對預防糖尿病有任何影響。

　　在第二項研究中對 103 名維生素 D 缺乏癥參與者（即血清 25(OH)D 濃度低于 30 nmol/L (12 ng/mL）進行事后分析中，結果發現每日補充維生素 D 可以使 2 型糖尿病病例顯著減少。

　　哮喘

　　北美一項隨機研究納入 200 名平均年齡 9 歲、接受低劑量糖皮質激素吸入治療的高危哮喘兒童，每天給予受試者維生素 D 4000 IU 或安慰劑。結果發現兩組受試者出現哮喘嚴重惡化的時間沒有顯著差異。

　　另一項研究納入 400 名平均年齡 40 歲、接受低劑量糖皮質激素吸入治療的成年哮喘患者，受試者被隨機分配接收維生素 D（首劑 100000 IU，后續劑量為 4000 IU 每日一次）或安慰劑，隨訪 28 周。結果顯示兩組受試者哮喘加重的發生率沒有顯著差異。

　　一項涉及 955 名患者數據的 meta 分析，探究了維生素 D 對哮喘患者病情惡化需要使用全身性類固醇的影響。結果顯示總體惡化情況減少，亞組分析發現在血清 25（OH）D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的患者中，維生素 D 在減少病情惡化方面作用增強。

　　基于新西蘭心血管研究的一項事后分析納入 5110 例有哮喘或慢性阻塞性肺病病史的受試者，其中 402 人為維生素 D 組，373 人為安慰劑組。結果顯示兩組之間疾病的加重情況沒有顯著差異。

　　但是在 60 名血清 25(OH)D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的受試者中，服用維生素 D 的 27 人中有 2 人（7%）病情加重，而使用安慰劑的 33 人中有 23 人（70%）出現病情惡化。

　　呼吸道感染

　　2 項大型試驗探究了大劑量維生素 D 對呼吸道感染發病率的影響。

　　在 2020 年一項新西蘭研究中，5110 名成年人（年齡 50 ~ 84 歲）被隨機分到維生素 D 組（首劑 200000 IU，后續 100000 IU 每月一次）或安慰劑組，隨訪 1.6 年。結果顯示，兩組急性上呼吸道和下呼吸道感染的發病率相似。

　　在 2021 年一項澳大利亞研究中，21315 名受試者被隨機分到維生素 D 組（60000 IU 每月一次）或安慰劑組，隨訪 5 年。結果顯示，兩組急性上呼吸道感染的發生率相似。

　　2021 年發表的一項 Meta 分析涵蓋了來自 43 項試驗、48488 名患者的數據，發現 23364 名接受維生素 D 治療者中有 14322 人（61.3%）發生感染，22802 名接受安慰劑者中有 14217 人（62.3%）發生感染，差別具有統計學顯著性。

　　亞組分析顯示，獲益僅限于每日 400 ~ 1000 IU 小劑量維生素 D 治療和持續時間少于 12 個月的試驗。

　　結核

　　蒙古一項納入 8500 多名兒童的研究發現，與安慰劑組相比，每周使用一次 14000 IU 維生素 D3 未能降低 3 年后結核病陽性率。

　　另一項針對坦桑尼亞接受抗逆轉錄病毒治療的 HIV 感染者（肺結核風險增加的人群）的隨機研究也發現，維生素 D 治療（50000 IU 維生素 D qw 持續 4 周，然后 2000 IU qd，持續 1 年) 未能降低受試者的死亡率、結核病發病率或住院率。

　　新冠病毒感染

　　兩項 2022 年結束的前瞻性安慰劑對照試驗，均未發現應用維生素 D 對 COVID-19 或上呼吸道感染有任何預防作用。

　　其中一項英國研究中，3100 例血清 25（OH）D 低于 75 nmol/L (30 ng/mL) 的受試者接受維生素 D 治療，隨機給予低劑量（800 IU 每天，1550 人）或高劑量（3200 IU 每天，1550 人），另有 3100 人作為對照。

　　6 個月后，維生素 D 治療組和無治療組兩組受試者陽性率無差別。但是研究過程中，由于英國國家新冠疫苗接種計劃的啟動，89% 受試者接種了新冠疫苗，且相當多的基線血清 25（OH）D 低的受試者自行補充維生素 D，可能影響研究結果。

　　另一項挪威研究納入了超過 34700 名受試者，結果顯示服用 400 IU 劑量的維生素 D 6 個月沒有降低新冠陽性率和重癥感染率。

　　自身免疫病

　　包含 25871 名參與者的為期 5 年的 VITAL 試驗結果顯示，維生素 D 組比安慰劑組的整體自身免疫性疾病發生率低。

　　討論

　　本文描述的許多維生素 D 隨機對照試驗都是在健康和富有的人群中進行的，相當于為并不缺乏維生素 D 的受試者提供額外的維生素 D 補充劑。

　　對這些臨床研究中血清 25（OH）D 濃度低于 25 nmol/L（10 ng/mL）的患者進行亞組分析則顯示，應用維生素 D 可降低 2 型糖尿病、上呼吸道感染和哮喘風險。

　　因此，未來的研究需要在醫療條件薄弱（衛生保健服務不足）的人群中進行，這些人群通常維生素 D 濃度很低（即低于 25 nmol/L [10 ng/mL]）、營養不良和慢性病負擔高。