肝癌治療的藥敏分子分型和耐藥新機制獲揭示

原發性肝癌在全球癌癥的致死性病例中排第三位，中國是高發國家，超過半數的死亡病例發生在中國。由于其廣泛的腫瘤異質性，最新的靶向聯合免疫治療的方案僅對20%~30%的患者有效，并且缺乏指導精準用藥的藥敏分子分型，亟需研究可以指導肝癌精準用藥的分子分型和揭示新的耐藥靶點。

該研究的方案及意義。（課題組供圖）

近日，北京大學第一醫院張寧團隊，聯合北京大學腫瘤醫院吳健民團隊、北京大學第一醫院楊興團隊，通過與河南省腫瘤醫院張建功團隊合作，在《癌細胞》發表研究論文。

“本研究基于肝癌類器官生物庫，進一步解析了肝癌瘤內異質性，通過大規模靶向藥篩選，揭示了肝癌藥敏分子分型，闡明了侖伐替尼關鍵耐藥靶點及其相關機制，合成新藥，為肝癌的精準診療提供了重要線索。”通訊作者張寧告訴《中國科學報》。

張寧牽頭的跨學科攻關團隊基于大規模類器官研究，結合多組學分析、機器學習技術、以及藥理學研究，建立了針對臨床藥物的藥敏分子分型，為實現肝癌的精準診療奠定了基礎。

團隊對肝癌患者的手術標本多點取樣，成功建立了涵蓋144位患者，399個腫瘤位點的類器官生物庫。通過蘇木素-伊紅染色、免疫熒光、免疫組化，證實了類器官與組織的表型異質性。通過外顯子、轉錄組測序，從體細胞突變、拷貝數變異和轉錄組相似性等多維度也驗證了類器官高度保留組織樣本的異質性。

為了對瘤內異質性展開進一步研究，團隊在部分患者的多區域類器官中，發現腫瘤體細胞突變、拷貝數變異的顯著不同，并繪制了多區域的進化樹。在轉錄組層面，團隊發現肝癌一線靶向藥索拉非尼、侖伐替尼的靶點在多區域中的差異表達，且不同位點間存在藥敏異質性。

團隊選取臨床上常用的肝癌一線藥物索拉非尼、侖伐替尼，常用的二/三線藥物瑞戈非尼、阿帕替尼、貝伐單抗，以及膽管癌靶向藥培米替尼、艾伏尼布，對376個類器官進行藥物篩選，以探索肝癌藥敏分子分型。結合患者臨床信息，團隊進一步證實了類器官藥敏和患者治療結果的一致性。進而，團隊通過機器學習模型，解析了肝癌臨床靶向藥侖伐替尼，索拉非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼的藥敏分子分型。

團隊以肝癌一線藥侖伐替尼為例，揭示了關鍵耐藥靶點及耐藥機制，形成聯合用藥新方案，合成新藥，在類器官水平和小鼠模型上證實了其較好的腫瘤殺傷效果。最后，團隊揭示了新藥的藥敏分子分型，在新藥耐藥類器官中，干性基因高表達，提示新藥耐藥可能與腫瘤干性相關。

該研究得到國家自然科學基金、科技部基金、百度基金、北京市科學技術委員會等的支持和資助。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.03.004