腫瘤免疫療法新契：如何看缺氧條件下的T細胞免疫衰竭

　　Nat Immunol | 腫瘤免疫療法新契機：如何看待缺氧條件下的T細胞免疫衰竭

　　腫瘤和一些慢性傳染病感染會誘發T細胞衰竭

　　(T cell exhaustion)，然而對于此種免疫衰竭的誘因卻知之甚少。盡管以前人們認為抗PD-1的免疫療法可以阻斷末端衰竭T細胞的PD-1信號轉導，然后高腫瘤浸潤性的衰竭性T細胞卻對PD-1阻斷劑療法表現出很強的抗性。在缺氧環境中產生細胞代謝壓力，缺氧誘導因子HIF-1α 及其負調控因子也會產生免疫抑制作用

　　【1,2】。然而，是否由于T細胞免疫衰竭誘發細胞代謝改變，還是代謝功能的缺失與代謝壓力(metabolic stress)促使T細胞衰竭？

　　近日，美國匹茲堡大學Greg M. Delgoffe團隊在Nature Immunology期刊發表題為”Mitochondrial stress induced by continuous stimulation under hypoxia rapidly drives T cell exhaustion”的研究論文。他們通過建立一種體外系統，模擬持續性抗原刺激T細胞和缺氧如何在T細胞免疫衰竭中發揮作用。他們發現，在缺氧情況下起源于線粒體的代謝壓力反而可以加速細胞的終末分化，提高T細胞的活性氧(ROS)水平，造成嚴重的T細胞功能異常與衰竭。因此，降低T細胞內在的ROS和緩解腫瘤細胞的缺氧環境，便可以有效阻斷T細胞免疫衰竭，達到與腫瘤免疫療法的協同抗癌作用。

　　研究人員通過給處死之前的B16荷瘤小鼠（B16作為人類黑色素瘤小鼠模型）注射一種低氧示蹤劑哌莫硝唑pimonidazole，發現與其他T細胞亞群相比，使用抗哌莫硝唑和抗HIF-1α抗體后，末端衰竭的T細胞經歷了極高程度的缺氧過程。缺氧是腫瘤代謝環境的一個主要代謝組成部分，與其他細胞亞群相比，末端衰竭T細胞缺氧程度更高。研究人員在體外建立OT-I T細胞和B16黑色素瘤細胞共培養的模型，采用純化多克隆CD8+ T細胞和涂有抗CD3/CD28的刺激性磁珠，通過流式細胞術篩選出的CD44+T 細胞來模擬腫瘤浸潤性T細胞的激活表型。在IL-2和IL-12存在條件下，通過磁珠刺激這些CD8+T 細胞后分別將細胞置于四種不同的常氧或缺氧環境中

　　僅僅在缺氧環境中，T細胞仍舊保留免疫功能和活性。然而這種缺氧條件下對T細胞的持續刺激會影響T細胞對體內抗原的反應能力，從而限制了其能力的更新，從而表現出腫瘤浸潤后T細胞的疲憊性衰竭。通過對B16黑色素瘤的祖細胞衰竭性T細胞和末端衰竭性T細胞的轉錄物進行基因集富集分析（GSEA)發現，在缺氧狀態下持續刺激會產生與終末衰竭相關的轉錄狀態。

　　接下來，他們嘗試研究是否緩解缺氧狀態可以幫助T細胞免疫分化狀態改變從而有利于腫瘤的免疫治療。首先，低劑量的阿西替尼（一種酪氨酸激酶抑制劑）治療B16荷瘤小鼠可以緩解總腫瘤環境和T細胞的缺氧情況。若同時給予這些B16荷瘤小鼠CTLA-4和PD-1阻斷治療，可以有效看到腫瘤的生長被抑制。而在腫瘤免疫治療（例如美國FDA已經批準的腎細胞癌免疫療法）中，VEGF(血管內皮生長因子)拮抗作用可能是使腫瘤浸潤性T細胞免于代謝壓力的關鍵因素。

　　這項研究強調了在設計腫瘤免疫療法時需要著重考量細胞代謝這一重要因素，并且提出了代謝重組和代謝調控可以被用于改善當下的免疫療法這一重要理論。