腫瘤標志物的臨床應用

一、AFP的臨床應用
u      概述：
AFP是單一多聚體肽鍵糖蛋白，590個氨基酸，MW為70000D。含糖為4%。AFP的編碼基因位于第4對染色體的4q11-q22區域。與血清白蛋白、維生素結合蛋白屬同一基因家族。AFP主要在胎肝合成，其次是卵黃囊、胃腸道粘膜，腎臟也少量合成。胎兒于6周開始合成，12-15周達到高峰。出生后1-2年降至成人水平。
正常成人肝細胞不產生AFP，而合成白蛋白。當肝細胞癌變后，AFP又重新表達。
u      臨床應用：
原發性肝癌
AFP增高為原發性肝癌重要指標之一。特異性強、靈敏度高。AFP常用于原發性肝癌臨床檢查及普查。大部分患者呈持續性高水平升高，部分患者呈低水平增高。
AFP陰性并不排除原發性肝癌，據統計18%-20%的原發性肝癌患者血清AFP正常。此時需結合臨床及其他檢測指標來降低假陰性。
年齡因素：AFP對原發性肝癌的診斷率隨患者年齡的增加而逐漸下降。對老年人AFP正常或輕微升高不能排除肝癌的可能性。
預后：原發性肝癌血清AFP水平與預后有關。肝癌切除后AFP能否正常或上升是判斷預后的關鍵因素。
其他腫瘤
部分卵黃囊腫患者血清AFP上升；
胃癌、結腸癌等內胚層衍生的組織發生的癌，即使未發生肝轉移也合成AFP；
而非內胚層衍生組織的癌，即使轉移到肝臟也不合成AFP；
血清AFP是否上升與癌的原發部位有關，少數消化道腫瘤，如胃癌和胃癌肝轉移，血清AFP增高；
與絨毛膜促性腺激素聯合檢測有助于生殖細胞腫瘤的分類與分期。
肝臟良性病變
肝臟良性病變時，AFP也可增高。病毒性肝炎患者AFP輕度增高，慢性肝炎患者約有20%AFP增高。暴發性肝炎患者AFP明顯增高。病理檢查時可發現AFP升高與肝細胞再生，同時肝臟受損有關系。
血清AFP水平降低
孕婦血清AFP濃度降低可作為胎兒染色體異常的指標
原發性肝癌手術徹底切除后，血清中AFP濃度將迅速下降，1周內可降至正常水平。若增高則可能復發，這中增高比肝功能異常出現得更早。
持續性低陽性AFP與肝癌
連續性低陽性患者1年內肝癌發生率比正常者高。對低陽性患者的隨訪有助于早期診斷。低陽性性患者同時伴有肝硬變及慢性肝炎時，肝癌的危險性更大。
孕婦血清/羊水AFP檢測
反映胎兒狀態。母體血清AFP異常增高時可能提示胎兒患低氧癥、宮內死亡、遺傳缺陷、先天性神經管缺損、無腦兒、脊柱裂等。
胎兒有先天性腎病綜合癥、先天性食管及十二指腸閉鎖、性染色體異常、腦積水、及法樂四聯癥時，羊水中AFP可明顯增高。

二、CEA臨床應用 
u      概述：
癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)是一種MW為150K～300KD的糖蛋白，45%為蛋白質，含有巖藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。研究表明它的組分并非單一。CEA的編碼基因位于19號染色體。1965年Gold和Freedman首先自人結腸癌組織發現，是胚胎性致癌抗原。主要存在于胎兒消化道上皮組織、胰臟和肝臟。正常成人血清中CEA含量極低，而失去極性的癌細胞分泌CEA進入血液和淋巴，導致血中CEA水平增高。
 u      臨床應用：
結腸癌

1. 結腸癌患者70%～90%顯示CEA高度陽性；

2. 血清CEA水平變化與結腸癌Duke分期密切相關。升高時主要見于中晚期腫瘤進展期結腸癌（Duke分期 C、D期）時陽性率可達70%以上，而Duke A、B期時敏感性只有30%左右

3. 對于CEA升高的結腸癌患者，血清CEA水平與癌腫大小、有無轉移存在一定關系，當發生肝轉移時，CEA升高更為明顯。

其他腫瘤

1. 其他消化道腫瘤也可檢測到CEA陽性，如：大腸癌患者可達65%-75%的陽性。CEA與大腸癌的Duke分期有明確關系，可用于治療效果的監測；

2. 內胚層衍生的癌，如胰腺癌、肺癌以及胃癌可導致CEA水平增高；

3. 非內胚層衍生的癌，如乳腺癌和子宮癌也能使CEA水平增高；

4. 良性腫瘤10%-20%，以及某些內胚層發生的重癥可以導致CEA增高；

5. CEA檢測對腫瘤術后復發敏感性很高，可達80%以上。往往早于臨床、病理檢查、X光檢查等。

非腫瘤疾病

腸道炎癥、腎功不全、結腸息肉、肝硬化、慢性肝炎、閉鎖性黃疸等也可導致CEA水平增高

其他

妊娠、大量吸煙也可引起CEA水平增高

總之：CEA并非一種癌的特異性抗原，而是癌的一種相關抗原。缺少特異性，不能作為腫瘤的篩選指標。而是用于腫瘤患者的監測，療效的判斷。
u      參考值范圍（某儀器）：≤3.4mg/L
(本資料由RC鄧巍先生提供，略有改動)
三、CA 19-9臨床應用
u      概述：
CA19-9(carbohydrate antigen 19-9)是一種粘蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，為細胞膜上的糖脂質，因由鼠單克隆抗體116NS19-9識別而命名。是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標志物。
在血清中它以唾液粘蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。是存在于血液循環的胃腸道腫瘤相關抗原。
u      臨床應用：
消化道惡性腫瘤

胰腺癌、肝膽系癌、胃癌、結直腸癌的CA 19-9水平分別是正常均值的683、535、279、115倍。而陽性率以胰腺癌為最高，故CA19-9是胰腺癌較好的標志；

胰腺癌診斷中的應用：

1. 大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平明顯增高。如果以正常參考范圍上限（37 U / mL）為診斷標準，敏感性和特異性均可達90%以上；

2. CA19-9水平與腫瘤的階段有關，血清中含量的高低提示手術的難易程度；

3. 術前CA19-9水平對預后有一定提示作用，低者預后較好；

4. 術后CA19-9水平降至正常者生存期長于未下降者；

5. 腫瘤復發時，CA19-9可再度升高，并且發生于影像學診斷之前。因此可用作監測腫瘤的復發。

其他惡性腫瘤

卵巢癌、淋巴瘤、胃癌、肝癌、食管癌、乳腺癌的陽性率較低。應用如下：

1. 胃癌的陽性率約為25%-60%，且與腫瘤分期有關。對于胃癌患者，同時檢測CEA可提高陽性率；

2. 直腸、結腸癌患者，陽性率為18%-58%，與腫瘤分期有關。同時測定CEA可提高敏感度，如果治療有效，CA19-9下降速度較CEA快；

3. 膽囊癌、膽管癌、膽道癌的CA19-9陽性率較高，可用于區別胰腺癌、膽管癌合并的黃疸與阻塞性黃疸。后者的CA19-9水平較低。

使用原則：CA19-9與AFP、CEA聯合檢查，有助于提高胃腸道腫瘤的診斷效率
非腫瘤性疾病

低濃度增高、一過性增高可見于慢性胰腺炎、膽石癥、肝硬化、腎功能不全、糖尿病等。

u      參考值范圍(某儀器)：≤ 37k U /L
四、CA 72-4臨床應用
u      概述：
是1981年美國Colcher等人用乳腺癌肝轉移的癌細胞膜成份免疫小鼠，所得IgG型單克隆抗體B72.3所識別的腫瘤相關糖蛋白抗原，稱為TAG-72(Tumor Associated Glycoprotein,腫瘤相關糖蛋白)。它是胃腸道和卵巢癌的腫瘤標志物。CA 72-4 MW>1000KD。
u      臨床應用：
惡性腫瘤
研究表明，80%以上的人體腺癌可在其細胞膜上檢出CA 72-4，而非上皮性的惡性腫瘤及良性增殖性病變均無該抗原表達。因此，它與一些在正常組織有表達的一些糖類抗原，如CA125,CA19-9等相比，特異性更強；

1. 惡性腫瘤時增高，陽性率分別為：胃腸道癌40%，肺癌36%，卵巢癌24%；CA72-4的檢測與CEA具有互補作用；

2. 對原發性乳癌、胃癌、直結腸癌以及卵巢癌患者血漿CA72-4清除連續檢測表明，CA72-4在檢測殘余腫瘤時很有作用；

3. CA72-4與CA125聯合檢測，作為診斷原發性及復發性卵巢腫瘤的標志：兩者均陽性時特異性為100%，兩者均陰性時，說明無殘余腫瘤；

4. 與CA19-9聯合應用于胃癌的檢測。CA72-4，CA19-9的陽性率分別為42%~47%和46%，而聯合檢測時陽性率可達63%。

5. 胃癌術后監測CA72-4水平還有助于早期發現胃癌復發；

其他疾病

據報道，正常人健康和良性胃腸道疾病的陽性率分別為3.5%和6.7%

u    參考值范圍(某儀器):<9.8kU/L
（據悉：Elecsys系統是目前唯一能進行全自動檢測CA 72-4的儀器/試劑）
五、CA 125臨床應用
u      概述：
CA125是一種高分子量（MW 200-1000KD）的糖蛋白，由用人類卵巢漿液性囊腺癌細胞給家鼠作免疫接種，通過淋巴細胞雜交而獲得，并由單克隆抗體OC125識別而命名。CA 125在癌變的卵巢上皮細胞膜上表達，并可釋放到細胞間質中。它是目前最重要的卵巢癌相關抗原，是最可靠的卵巢癌診斷指標。
u      臨床應用：
卵巢癌

1. 是上皮性卵巢癌（尤其漿液性腺癌）的主要標記，以35U/ml為臨界值，診斷敏感度可達90%以上；

2. 術前，對疑有骨盆腫塊者，檢測CA 125可使診斷準確率提高至80%以上；

3. CA 125用于監查已經診斷為卵巢癌的患者。持續增高常與進行性惡性疾病或治療效果不佳有關，而水平下降則為預后良好和治療有效的標志；

4. CA 125是對骨盆腫塊患者較有價值的評價手段。CA 125的增高與引起骨盆腫塊的各種良性、惡性原因有關。包括子宮內膜瘤引起的子宮內膜異位，輸卵管膿腫引起的輸卵管卵巢炎等等。如果CA125>35U/ml，提示惡性病變；

5. 卵巢癌治療后的1年中，應該每3個月檢測1次CA 125，以便早期發現復發，1年之后每6個月測定1次；

6. 對于卵巢腫瘤切除術后患者，應于術后第6天開始測定CA 125，然后依照其半衰期隨查，如果CA 125不能恢復到正常范圍，應考慮到有殘留腫瘤的可能性；

術后如果CA 125值仍然升高，則不需做第二次探查術。因為CA 125的升高是癌腫瘤復發的重要指標；對卵巢腫瘤的復發比臨床提前幾個月出現濃度增高；

其他惡性腫瘤

乳腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、膽道癌、肺癌、子宮內膜癌、直結腸癌等

非惡性腫瘤疾病

女性盆腔炎、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、慢性肝炎、慢性胰腺炎等

u      參考值范圍(某儀器)：<35kU/L
六、CA 15-3臨床應用
 u      概述：
屬于糖蛋白類抗原，MW約400000D。1984年Hilkens等人從人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6制成小鼠單克隆抗體（115-DB）；1984年，Kufu等從肝轉移乳癌細胞膜制成單克隆抗體（DF-3），由這些抗體識別出CA15-3。主要用于乳腺癌的監測和篩選，以及用于評價患者預后情況的指標。
 u      臨床應用：
 乳腺癌

1. 乳腺癌患者30-50%增高，有轉移灶者增高可達80%；

2. 發現癌轉移的敏感性比癌胚抗原和組織多肽抗原高，且早于臨床發現轉移；

3. CA15-3是監測病人術后復發情況，特別是癌癥轉移患者的術后監測的重要指標，血清CA15-3水平增高，提示乳腺癌的局部或全身復發，且增高早于核素檢查和臨床檢查；

4. 用于對治療的隨查評估及早期發現轉移灶，CA15-3的增高比臨床診斷出轉移灶要早幾個月時間；

5. 可與CA125聯合檢查，用于卵巢癌復發的早期診斷； 

6. 與CEA聯合檢測時，可提高乳腺癌早期診斷的敏感性和特異性；

其他惡性腫瘤

肺癌、卵巢癌、結腸癌、肝癌等，也可出現血清CA15-3增高。

非惡性腫瘤疾病

良性乳腺疾病、卵巢疾病等可引起CA15-3的水平增高。

 u      參考值范圍(某儀器)：<30kU/L
七、PSA臨床應用
u      概述：
前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)，屬糖蛋白類物質，MW約為34KD，pH為6.8～7.5，等電點為6.9，半衰期為2.2±0.8天。PSA存在于前列腺內質網和前列腺上皮細胞及分泌物當中，正常前列腺及病變前列腺組織內均含有PSA。PSA可被α1-抗糜蛋白酶和α2巨球蛋白結合而失活，通常血液中不含或只有極微量PSA。只有前列腺管上皮細胞遇到擠壓或破壞時，PSA才會增高。因此擠壓或破壞前列腺細胞的疾患均可造成PSA的增高。包括前列腺癌、前列腺良性增生等。另外直腸指檢等檢查也能引起PSA增高。 
u      臨床應用：
用于前列腺癌的診斷

絕大多數前列腺癌患者血清PSA水平增高；
是目前前列腺癌中最敏感的腫瘤標志物，且病變愈進展PSA值愈高；

高危人群前列腺癌的篩選與早期診斷

前列腺癌是50歲以上男性高發的一種惡性腫瘤。1995年美國FDA已經批準把血清PSA檢測作為老年男性前列腺普查指標。在中國，前列腺癌的發病率也呈明顯上升的趨勢。

前列腺癌的分期與腫瘤體積大小的評價

據報道：
前列腺癌未轉移患者PSA陽性率為42.8%，轉移患者PSA陽性率為91.7%～100%  總體陽性率約為70%；
PSA在前列腺癌不同階段的陽性率不同，A期約50%陽性，B期為66.7%～80%陽性，C、D期為90.5%～100%陽性；
血清PSA水平與前列腺癌腫瘤體積成一定比例關系；

前列腺癌療效預后判斷

據報道：隨訪過程中，全身骨掃描發現新增病灶明顯晚于血清PSA值異常2～5周；可以單獨根據PSA水平來判斷前列腺癌轉移程度加重；
應用PSA判斷病情進展比PAP（前列腺特異性ACP）靈敏20～60倍；
血清PSA水平越高，病情越重，而預后較差。

PSA臨床應用的局限性如下：

PSA在前列腺良性增生（BPH）時陽性率可達30%至45%以上；
約20%的急性前列腺炎和約3%的慢性前列腺炎患者PSA升高；
所以PSA不能單獨用于前列腺癌的診斷與分期；
需要與游離PSA、直腸指檢、直腸超聲檢查、前列腺活檢等方法聯合應用，經綜合分析后作出診斷。

u      參考值范圍(某儀器)：（單位：μg/L,ng/ml）

年齡(歲)   中位值    95%置信區間
<40        0.57         1.4
40-50      0.59         2.0
50-60      0.75         3.1
60-70      1.65         4.1
>70        1.73         4.4

建議各實驗室建立自己的正常參考范圍

u      注意事項
由于直腸指檢（DRE）會造成前列腺管上皮細胞擠壓或破壞時，導致PSA增高，造成PSA檢測假陽性。因此進行PSA檢測時，必須在直腸指檢前抽取血液樣本。
如果已經行DRE檢查，則需等1周后再檢測PSA。
Cyfra 21-1臨床應用
u      概述：
Cyfra 21-1的抗原是從肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment)。單克隆抗體BM19-2和KS19-1能特異地識別該抗原。MW約為30KD。細胞角蛋白（CK）是構成細胞骨架的中間絲狀體的主要家族之一，它有19個亞型，CK1-CK19。CK19的免疫組化研究表明，覆蓋正常支氣管樹的單層上皮、肺泡表面及呼吸道上皮來源的腫瘤均有CK19表達，但不同組織學類型的癌細胞其CK19的表達強度不同，小細胞肺癌最弱、鱗癌最強、腺癌次之。過去10年中，大量的臨床研究資料已充分證實，CYFRA21-1是非小細胞肺癌患者最有價值的血清腫瘤標記物，可能代表了患者體內腫瘤的負荷量，對非小細胞肺癌的診斷、病情監視和療效判斷有較高的臨床應用價值。
 u      臨床應用：
肺癌
世界衛生組織（WHO）對肺癌的分型為四種：鱗狀細胞癌、腺癌、大細胞及小細胞肺癌。也有簡單的分型為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。
以血清水平3.3 μg/L為檢測界值，

1. Cyfra 21-1對肺癌的檢出率為53%左右，其中鱗癌的檢出率達60%左右；

2. 而對照組21例肺良性疾病均為陰性；

3. 對非小細胞肺癌有較高特異性，達87%，而靈敏度達52%；

4. 研究表明：肺癌患者從I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明顯上升趨勢；

5. 術后患者血清Cyfra 21-1值明顯低于未手術患者；

6. Cyfra 21-1與患者生存率關系研究表明：Cyfra 21-1>3.6μg/L的患者生存率明顯低于正常值組；

血清Cyfra 21-1檢測對肺非小細胞癌的診斷具有重要價值，尤其對鱗狀細胞癌的患者早期診斷、療效觀察、預后監測有重要意義。