自閉癥兒童可能遺傳父系DNA突變

基于新發現，研究人員提出了一種更復雜的自閉癥模型。圖片來源：MEGAPRESS

沒有一種基因，當其突變時，會導致自閉癥。但在過去的10年中，研究人員已經發現了數百種基因變異，似乎會影響大腦發育，從而增加患自閉癥的風險。然而，這些科學家主要研究的是DNA的變異，這些變異直接編碼了蛋白質組成部分。

現在，一項對所謂的非編碼DNA進行的新研究發現，調節基因活動的區域的改變，也可能導致自閉癥。令人驚訝的是，這些變化往往是從沒有自閉癥的父親那里遺傳下來的。

美國華盛頓州立大學的神經科學家和計算生物學家Lucia Peixoto認為：“這是一篇非常好的文章，雖然有挑戰性，但讓我們思考自閉癥遺傳學的不同成因，對該領域貢獻巨大。”

一直以來，對自閉癥遺傳風險的研究主要集中于在患者個體基因組中發現如何自發產生突變——而不是從父母那里遺傳，這些自發突變破壞了蛋白質編碼區域，并導致了自閉癥。加州大學圣迭戈分校遺傳學家Jonathan Sebat說，這是因為這些零星的突變具有相對較大影響，研究表明這種突變雖然個別罕見，但卻造成了大約25%到30%的病例。但基因組中只有2%由蛋白質編碼基因組成，那些被稱為“垃圾”DNA的非編碼部分，迄今在自閉癥研究中一直被忽視。

Sebat團隊對能調節基因表達的非編碼DNA部分特別感興趣，他們研究了來自829個家庭的全基因組序列，包括自閉癥個體、其沒有患自閉癥的兄弟姐妹和他們的父母。但是，評估個體非編碼區DNA堿基變化的影響非常困難，因此，研究人員選擇了所謂的大序列DNA結構變體作為考察對象。

每個人在其基因組中僅有數千個結構變異，這樣就縮小了分析范圍，研究者僅需要檢查一小部分基因結構變體即可。他們查找了一般人群變異少于預期的區域，包括在腦發育過程中負責調節基因活性并啟動基因轉錄的位點，并分析了父母對自閉癥和非自閉癥兒童的影響模式。

然后，科學家研究了這些區域的結構變異是否與自閉癥有關。研究人員此前認為，母親更有可能遺傳自閉癥促進基因變異。這是因為女性的自閉癥發病率要比男性低得多，而且人們認為女性在沒有任何自閉癥癥狀的情況下，也可能攜帶相同的遺傳風險因子。但是，當母親把這些基因傳給兒子時，他們不會受到同樣的保護，因此會受到影響。

研究小組發現，母親只把一半的結構變異遺傳給了自己的自閉癥后代，這表明從母親那里遺傳的變異與自閉癥無關。但令人驚訝的是，父親們確實傳遞了超過一半的變體。研究人員近日在《科學》雜志上報道說，結果顯示，父親傳遞了超過50%的變體，因此自閉癥兒童可能從父親那里遺傳了風險變異，而不是母親。

為驗證這個結果，Sebat團隊隨后測試了另外1771個家庭的樣本，再次驗證了上述結論——自閉癥兒童從父親那里得到了更多的結構變異。

“這與我們之前設想的完全相反。”Sebat說。Peixoto也發現該父系傾向令人驚訝，盡管她已經懷疑在非編碼區域中，自閉癥的遺傳因素會更明顯。她提到，與蛋白質編碼區的突變相比，調節區域的變異通常有“更小但附加的效應，當影響更小時，你就更有可能把它一代一代傳下去”。

基于這些結果，Sebat提出了一個更復雜的關于自閉癥如何產生的模型。在這種模型中，母親遺傳影響編碼區域的突變，而父親則會傳遞影響非編碼區域的變體，它們的效果要溫和得多，而且可能只在與母親的風險變異相結合時引起癥狀。

   紐約市西奈山伊坎醫學院分子遺傳學家Dalila Pinto說，這項研究提供了“非常有見地的初步發現”。她說，她將有興趣看看這些結果是否會在更大的基因組數據庫中得到復制，以及能否發現更多變異。Peixoto表示贊同：盡管這項研究還處于早期階段，但它“打開了一個不同方向的大門”。