營養與健康所等揭示T細胞免疫穩態與衰老的作用關系

　　11月16日，中國科學院上海營養與健康研究所章海兵課題組、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院與上海市第六人民醫院，在EMBO Reports上，在線發表了題為Excessive apoptosis of Rip1-deficient T cells leads to premature aging的最新成果。研究發現：在小鼠T細胞中特異性敲除Rip1基因（Rip1tKO）會導致T細胞過度死亡，呈現出早期胸腺萎縮，外周初始T細胞減少，記憶T細胞比例增加等類似衰老小鼠的T細胞表型，并在6個月齡左右發生全身系統性早衰；通過進一步構建Fadd基因敲除阻斷Rip1缺失誘導的T細胞凋亡的雙基因敲除小鼠，能夠逆轉Rip1tKO小鼠的T細胞異常以及小鼠全身系統性的早衰，為調控T細胞穩態延緩衰老或衰老相關疾病奠定了理論基礎。

　　Receptor-Interacting Protein Kinase 1（RIP1/RIPK1）是決定細胞死亡與存活的關鍵調控蛋白。研究通過構建T細胞特異性敲除RIP1基因的小鼠（Rip1tKO）發現，Rip1tKO小鼠相對于同齡的野生型小鼠，呈現出系統性的早衰特征，包括過度的炎癥、弓背、毛發稀疏、身體機能下降、骨質疏松、肌少癥等多種與年齡相關的表型，以及行為與認知能力出現顯著下降，壽命較野生型小鼠顯著縮短。機制研究發現，RIP1的缺失導致T細胞的凋亡增加，并促進T細胞向TH1和TH17亞型分化，誘導組織器官炎癥水平增高，進一步促進組織器官衰老標志物表達升高。研究在Rip1tKO小鼠的基礎上進一步構建Fadd基因敲除的小鼠阻斷T細胞的凋亡發現，FaddtKORip1tKO雙基因敲除小鼠能夠恢復外周原始T細胞以及記憶T細胞穩態平衡，并能逆轉Rip1tKo小鼠的胸腺萎縮以及全身系統性的早衰表型，同時延長Rip1tKo小鼠的壽命至野生型小鼠水平，而阻斷T細胞的程序性壞死小鼠（Rip1tKoRip3-/-和Rip1tKoMlkl-/-）卻表現出與Rip1tKo小鼠相似的系統性衰老表型。這提示Rip1tKO小鼠是T細胞過度凋亡導致外周原始T細胞的減少以及記憶T細胞的比例增加，促進了組織的炎癥水平升高及組織細胞衰老，導致個體全身系統性的早衰發生。

　　T細胞穩態是機體抵抗衰老維持健康的關鍵。Rip1tKo小鼠的系統性早衰不僅為進一步探討T細胞免疫穩態調控衰老以及衰老相關疾病的機制提供了新的動物模型，而且由于正常衰老小鼠的T細胞也呈現凋亡的增加，因此為進一步研究補充原始T細胞或抑制原始T細胞的凋亡來延緩衰老以及治療衰老相關疾病的潛在應用奠定了基礎。

　　研究工作得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金等的資助，并獲得營養與健康所所級公共技術中心分析測試技術平臺與實驗動物技術平臺的支持。

T細胞穩態失衡與個體衰老的關系