著名學者莊小威Nature解析核小體重塑

　　來自哈佛大學的研究人員在新研究中探究了ISWI染色質重塑因子協調重塑核小體的機制。研究結果發表在6月29日的《自然》（Nature）雜志上。

　　文章的通訊作者之一是著名的華裔女科學家，哈佛大學莊小威（Xiaowei Zhuang）教授，莊教授早年畢業于中國科技大學少年班，34歲的時候就成為了哈佛大學正教授，并入選了2013年公布的84位新晉美國科學院院士名 單，她的當選刷新了最年輕美國科學院華人院士的紀錄，可謂是傳奇式人物。

　　高 等生物的細胞核負責儲存基因組DNA，這些DNA環繞著由四種組蛋白組成的八聚體，形成碟狀的核小體結構。基因組DNA以這樣的形式包裝成為染色質，使 DNA受到良好的保護。但在這種緊密包裝的狀態下，介導DNA轉錄、修復和復制的酶難以接觸到DNA，使得基因無法得到表達。因此機體內必然存在著使核小 體穩定性發生變化的調節機制以適應不同情況的需要。

　　有一種復合物可以改變核小體穩定性，它們都含有一個DNA依賴的具ATP酶活性的類解旋 酶亞基，通過ATP水解提供動力實現染色質重塑，稱為染色質重塑復合物。ISWI(imitation switch)即屬于ATP依賴的染色質重塑復合物SWI2/SNF2超家族，它區別于其他SWI2/SNF2相關亞家族的特點是ATP酶亞基ISWI含 有SANT結構域及SLIDE結構域。研究表明，ISWI染色質重塑因子可感知連接區DNA的長度，將這一長度信息以一種ATP依賴性方式轉換為對核小體 移動速率的調控，保持核小體間合適的間距，參與細胞核內包括基因表達調控、DNA復制及染色質重塑等眾多生物學過程。

　　在這篇文章中，研究人員調查了人類ATP依賴性染色質組裝和重塑因子(ACF)感知連接區DNA長度的機制。ACF是ISWI家族成員，其包含一個催化亞基Snf2h和一個輔助亞基Acf1。研究人員發現，ACF是通過核小體組蛋白H4尾部介導催化亞基和輔助亞基之間的相互作用來感知連接區DNA的長度。

　　他 們發現，Snf2h內部一個叫做AutoN的自抑制結構域具有與H4尾部同源的序列，因此H4尾部可通過減輕AutoN結構域的自抑制效應來刺激ACF活 性。 AutoN突變可以破壞ACF對連接區長度的敏感性。添加外源性的H4尾部肽或是刪除核小體H4尾部也可減小這種連接區長度敏感性。

　　此外，研究人員證實Acf1以一種N末端結構域依賴性的方式結合H4尾肽和DNA，并且在ACF結合的核小體中連接區DNA延長可減少Acf1接近H4尾部。刪除Acf1的N末端部分則可破壞連接區長度敏感性，導致體內嚴重的生長缺陷。

　　研究發現對于具有短連接區DNA的核小體，Acf1優先結合H4尾部，使得AutoN抑制了Snf2h的ATP酶活性。當連接區DNA變長時，Acf1轉而優先結合連接區DNA，釋放H4尾部減輕AutoN抑制效應由此激活了ACF。