蛋白質組學驅動精準醫學加速發展

近日，中國醫學科學院在2024年中國醫學發展大會上發布了《中國21世紀重要醫學成就》，“創建蛋白質組學體系”成為本年度入選的3項重要醫學成就之一。

中國科學院院士賀福初、西湖大學教授管坤良（開展相關研究時任職于復旦大學）、中國科學院院士樊嘉、中國科學院院士趙國屏等首創國際領先的蛋白質組學研究體系，不僅將國際同期的蛋白質組分析周期由21天縮短到2小時，還發現蛋白質的乙酰化修飾是生物代謝的重要調控手段。憑借一系列技術創新，他們讓人類認識蛋白質組及其功能、作用的能力大幅提升。蛋白質組學驅動的精準醫學新范式，也為重大疾病診治提供了新思路。

研究最復雜的生命大分子

蛋白質是生物體內含量最豐富、功能最復雜的一類大分子，它參與了幾乎所有的生命活動和生命過程。可以說沒有蛋白質，就沒有生命。

蛋白質組是指一個基因組、一個細胞或組織、一種生物體所表達的全部蛋白質。由于蛋白質形態多樣、結構復雜，蛋白質的測定一度非常復雜。1953年，劍橋大學教授弗雷德里克·桑格報告了牛胰島素兩條多肽鏈的氨基酸序列。后續的多肽鏈氨基酸序列測定，需要通過復雜方法獲得分離后的蛋白質，通過拆分蛋白質分子、鑒定不同末端殘基、裂解測定后，再像拼圖一樣一塊一塊有邏輯地重新復原，詳細的步驟非常繁瑣。如此低效的測定方法，使得過去很長一段時間內，蛋白質測序是根據編碼蛋白質的核酸基因序列推導的。

要實現蛋白質分析的高通量和規模化，必須從核心技術入手。隨著蛋白質測定技術路線越來越明朗，以色譜和質譜技術為核心的蛋白質組學技術快速發展起來。作為“創建蛋白質組學體系”重要醫學成就的牽頭完成人，賀福初坦言，蛋白質組學的研究對象比基因組學更加復雜，在實驗設備、技術水平、數據挖掘能力等多方面都有比基因組學更大的挑戰。

“創建蛋白質組學體系”重要醫學成就主要完成人之一、國家蛋白質科學中心（北京）研究員錢小紅介紹，團隊針對蛋白質分析的支撐技術開展了一系列創新。如轉變測定策略，著力展現蛋白質不同階段的不同形態；加強蛋白質組表達譜分析的技術能力，呈現蛋白質整體在復雜細胞環境中的表達和變化等。

生命體內的蛋白質不是孤立存在的，它們不僅在不同生命活動中扮演不同角色，還可以擁有自己的“朋友圈”“家族群”。鑒定蛋白質只是初步認識它，解讀蛋白質還要解讀它的角色和背后復雜的關系網。

為此，作為我國“人類肝臟蛋白質組計劃”的發起人和領導者，賀福初率先提出了建立蛋白質組“兩譜、兩圖、三庫”的戰略科學目標，即建立肝臟蛋白質組表達譜、修飾譜、連鎖圖、定位圖、樣本庫、數據庫和抗體庫。基于我國先行者的工作，2002年，國際學界啟動“人類蛋白質組計劃”時，將“人類肝臟蛋白質組計劃”列入首批行動計劃，隨后由我國領銜、先后11個國家參與的“國際人類肝臟蛋白質組計劃”啟動實施。賀福初和醫學蛋白質組全國重點實驗室研究員楊曉明團隊，構建了當時國際上最大規模的人類器官蛋白質網絡圖，揭示了肝臟特異表達蛋白質、代謝酶、肝臟疾病蛋白質等相互作用特點。

隨著信息技術的發展，生物醫學里的信息數據讓蛋白質組學研究日益系統化。2017年，我國科學家創立了國際首個蛋白質組一站式數據分析云平臺，解決了蛋白質組數據處理分析和知識挖掘工具零散化、異質化的難題。

在蛋白質組學數據聯通共享的基礎上，“創建蛋白質組學體系”重要醫學成就主要完成人管坤良、趙國屏等運用自主建立的蛋白質組翻譯后修飾譜測定方法，首次建立了人體最具代表性的代謝器官肝臟蛋白質組乙酰化修飾譜，證明代謝酶的普遍乙酰化在從細菌到人類的物種進化間廣泛存在。研究發現乙酰化修飾是生物代謝的重要調控手段，這為開發調控代謝藥物提供了新思路，并為發展包括腫瘤在內的疾病治療手段提供了可能。

讓精準診療快速落地

面向人民生命健康，蛋白質組學正在走進驅動精準醫學發展的新階段。“蛋白質對生命活動的作用更加直接。”國家蛋白質科學中心（北京）教授秦鈞說，作為生命活動的直接執行者，蛋白質組學在醫學上的應用可以展現出比基因組學更大的優勢。當前，對于臨床樣本的蛋白質組檢測，已經實現微量樣本短時間內對上萬個蛋白質的檢測，蛋白質組學技術已經具備應用于臨床樣本的條件。

“通過早期肝細胞癌蛋白質組學的相關研究，可以發現治療早期肝癌的新靶點。”賀福初指出，由蛋白質組學驅動的精準醫學，勢必帶來精確診斷與精準治療統一的新一代醫學革命。

蛋白質組學還進一步拓展了人類對于腫瘤的認知視野。研究人員在部分早期肝細胞癌患者的蛋白質組數據中，發現了膽固醇代謝通路異常。經過進一步研究發現，膽固醇代謝重編程在肝癌發生發展中起主導性作用。賀福初說，這是人類首次發現膽固醇代謝途徑重編程與肝細胞癌之間的直接聯系，證實了膽固醇酯化酶在肝癌發生中的重要意義。此后，膽固醇代謝異常成為肝癌診療廣受關注的研究方向之一。

“我們已經擁有十大惡性腫瘤蛋白質組變化的精準圖譜，掌握了腫瘤信號通路和潛在治療靶點等第一手準確信息。”秦鈞說，通過蛋白質組的分子分型，能精準預測病人的預后情況。例如，團隊利用蛋白質組的差異，將數千名胃癌患者分為3個與生存、預后和化療敏感性密切相關的分子亞型，并以此開展精準診斷和治療。

在蛋白質組學、生物超算與大數據分析等多個研究平臺，以及“慧眼”大科學設施等的共同支撐下，研究人員正在積極推進下一代人類蛋白質組計劃。當前，針對全人類代表性人種、全生命周期、代表性膳食模式、生境模式、全球性疾病的“人體蛋白質組導航國際大科學計劃”穩步推進。