表觀遺傳學研究解開成癮和復吸的大腦機制

　　為什么吸了毒，很多人戒掉還會復吸？曾經因為吸毒失去了家人、朋友、健康和生計，整個人生幾乎被毀，為什么還要重新沾染毒品？

　　阿片制劑的戒斷過程本身并不可怕，可怕的是戒斷之后必須面對徹底脫離原來虛幻的精神狀態而融入現實正常生活。戒掉海洛因后，Anthony Sharples這樣寫道：在實際生活中我盡量避免在于吸毒者接觸，因為他們的出現和談話最能激發我對海洛因的強烈欲望，同樣，所有與此相關的東西、地理、社會、經濟以及文化方面的種種因素，只要和吸毒有關我就必須避免。

　　早期毒品使用環境是觸發復吸的持續的、強有力的誘因。

　　環境對表觀遺傳學的影響不言而喻。9月27日，南卡醫科大學（MUSC）的研究小組在《Neuron》發表文章證明，不改變基因本身，表觀遺傳因素讓大腦酶類改變了基因的包裝壓縮，最終影響了復吸這一過程。

　　環境誘導吸毒的分子基礎

　　MUSC教授、William E. Murray SmartState?捐贈主席Christopher W. Cowan博士指出，成癮科學的一個主要挑戰是解決“戒毒后的長期復吸隱患”，我們的目標是發現負責“藥物獎賞”和“戒斷后很長時間依然誘發尋找動機”的大腦機制。

　　吸毒成癮患者的大腦與早期或偶爾吸毒者的大腦明顯不同。長時間存在的聯系，比如首次接觸毒品的地點、情緒等，是導致已戒毒者在相似的環境下再次成癮的主要原因。了解環境和成癮之間聯系的內在機理有望發展更好的治療方法。

　　Cowan團隊面臨的挑戰是確定早期涉毒環境下哪些基因會被活化。

　　表觀遺傳酶是關鍵的調控者

　　此前，他們曾在嚙齒動物大腦中發現表觀遺傳學酶“組蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）”能減慢可卡因和簡單環境線索（如光線、聲音）之間的聯系。研究人員發現，人類和嚙齒動物大腦的可卡因、鴉片和酒精獎賞中心內“伏隔核”神經元的HDAC5含量都很高。HDAC5改變了伏隔核神經元的基因組DNA包裝，干擾了特定基因被開啟的能力。

　　在新文章中，研究人員訓練嚙齒動物通過按杠桿索取可卡因。給予一個劑量可卡因的同時，杠桿上方亮燈且發出一個短促的聲音。

　　將HDAC5直接運送到一些嚙齒動物的神經元細胞核內，動物仍會按動杠桿索取藥物，證明HDAC5本身不會封閉“覓藥行為”基因。

　　模擬戒毒治療，1周內不給嚙齒動物可卡因，再讓它們接觸杠桿設備，同時給予燈光和聲音提示，對照組動物持續地按動杠桿，表明可卡因和環境之間的聯系還在大腦中持續存在。與之相反的是經過HDAC5處理的嚙齒動物，它們不僅沒有按下杠桿， 哪怕實驗人員給它們投喂了小劑量可卡因（通常會引發強烈的覓藥行為）后，也對杠桿無動于衷。證明HDAC5可減少戒斷期的覓藥行為。

　　作為基因抑制劑，HDAC5雖然無法阻止成癮行為，但卻能防止戒斷后的復吸，至少對嚙齒類動物有效。

　　深挖相關基因

　　使用先進技術，鼓勵表觀遺傳酶與DNA結合，從而識別所有受HDAC5調控的基因。研究人員找到了一個重要基因——NPAS4。它是典型的早發基因，如果不受HDAC5抑制，它將迅速改變大腦機制。這正是Cowan課題組想要尋找的靶點。

　　于是類似地，研究人員減少了動物伏隔核NPAS4水平，發現動物需要花費更長時間，才能重拾環境線索和可卡因之間的聯系，但是，在后續的不斷刺激下，最后仍會“復吸”。

　　顯然，NPAS4與成癮相關的學習和記憶過程有關，但還不是全部。HDAC5一定還調節著其他能降低復吸事件的基因。Cowan認為，額外的下游基因研究也許能幫助研究人員解開早期吸毒成癮的大腦轉變機制，開發合適藥物降低患者復吸。

　　動物實驗可能無法完全模擬人類成癮的完整復雜事件，但是本文找到了與環境相關的成癮線索。鑒于嚙齒動物和人類有著相似的酶通路和大腦結構，這篇文章為其他成癮所致的精神障礙治療研究提供了一個很好示范。