解碼Paxlovid：沒有神藥，只有藥神

　　事情大家已經知道了：新冠明星藥帕克洛韋德（Paxlovid），在2022年醫保談判中出局。作為全球首款獲得FDA批準的新冠口服藥，帕克洛韋德自誕生以來就從未離開媒體聚光燈，輝瑞也很樂觀地預計，這款該藥有望在2022年給輝瑞帶來220億美元營收[1]。

　　不過，你也許會好奇，這款藥到底是如何研發出來的？很難造嗎？高昂的售價背后，成本幾何？還有哪些同類藥值得期待？

　　李拓、楊景詒 | 作者

　　李拓 | 編輯

　　果殼硬科技 | 策劃

　　帕克洛韋德的故事可能相當久遠，讓我們先從貓聊起。

　　1 治貓病的“路線問題”

　　貓傳染性腹膜炎（貓傳腹），由冠狀病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引發，一度是貓科動物的不治之癥。本世紀初，人們開始研究使用一種代號GC376的藥物來治療該病。

　　GC376是一種3CL蛋白酶抑制劑（3CL pro），其作用原理是：通過抑制冠狀病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），從而抑制病毒蛋白的形成，最終使病毒合成和復制失敗。

　　2018年，動保公司Anivive從堪薩斯州立大學動物學院的兩名研究者張京玉（???/Kyeong-Ok Chang）、金允貞（???/Yunjeong Kim）手中買下ZL，進行全球商業化開發。[3]

　　不過，GC376的商業化之路并不平坦。2015年的一項試驗結果就表明，在注射了GC376之后，參與試驗的20只貓僅有7只活了下來[4]；2020年一項研究表明，GC376還需要與阿莫地喹合用[5]。這意味著，GC376對貓傳腹的實際治療效果一般。

　　于是，GC376很快讓位于GS441524（俗稱GS441）。

　　GS441是一種核酸類似物，其原理是抑制“RNA依賴RNA聚合酶”（RdRp），其代謝產物可以競爭性地令病毒RNA復制出錯，進而終止病毒復制，簡稱RdRp抑制劑，治療貓傳腹的效果更好。[6][7]

　　雖然GS441的發明者吉利德在2018年3月為該藥申請了治療貓傳腹的ZL（2020年6月公告，ZL號US 20180296584 A1）[8]，但認為該藥更適合治療埃博拉病毒和人類冠狀病毒感染，因此也為該藥申請了治療絲狀病毒感染（ZL號US 20180311263 A1）[9]和冠狀病毒感染的ZL（ZL號US 20170071964 A1）[10]。但吉利德至今沒有將GS441作為獸藥生產和銷售，導致這款貓傳腹“神藥”，至今還是成為養貓人“黑市”搶手貨。[11]

　　愛貓心切的人類治療貓傳腹的兩種藥，也代表了對抗冠狀病毒的兩條技術路線：一個是3CL蛋白抑制劑（GC376），另一個是核酸抑制劑，即RdRp抑制劑（GS441）。新冠疫情爆發后，人們也從這兩條技術路線中獲取靈感。

　　沿著RdRp抑制劑的路線，人們找到了GS441的藥物前體GS5734，一種同樣對貓傳腹效果明顯的分子，2020年，它被稱為“瑞德西韋”（Remdesivir），廣為人知；默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir，或譯莫努匹韋）也是一種RdRp抑制劑。而實踐證明，瑞德西韋和莫努匹拉韋的抗新冠效果都不甚出色。

　　沿著GC376代表的3CL抑制劑的路線，輝瑞最終發現了帕克洛韋德（Paxlovid）組合療法。

　　2 一款明星新冠藥的誕生

　　帕克洛韋德的研發并非從零開始，而是輝瑞研究人員翻檢故紙堆的結果。

　　2002年底，“非典”（SARS）爆發，全球藥企也針對SARS冠狀病毒研發特效藥，其中輝瑞在2003年研發出一款候選藥物，代號PF-00835231，就在他們準備進行臨床試驗時，SARS疫情得到了控制，開發計劃也就此擱置。

　　17年后，新冠疫情爆發。2020年3月，輝瑞在與拜恩泰科（BioNTech）開展mRNA新冠疫苗研發的同時，也啟動了口服藥的研發工作。研究人員發現，PF-00835231與“非典”病原SARS-CoV的結合位點，同樣存在于新冠病原SARS-CoV-2，這意味著PF-00835231也許對新冠病毒同樣有效（測試證明，確實如此），但靜脈注射劑型太過繁瑣，輝瑞決定將之改造成口服劑型。

　　PF-00835231富含氫鍵，口服后無法被腸胃吸收。因此難點就是：在不改變藥物抗病毒特性的前提下消除氫鍵，并保證藥物活性。輝瑞團隊大膽且巧妙地使用了三氟乙酰胺，提高了藥物生物利用率。

　　到2020年7月22日，適合口服的新候選藥物誕生了，2020年9月1日，實驗大鼠的藥代動力學研究結果揭曉，才確定了這個代號PF-07321332的候選藥物是輝瑞口服藥的最終研究成果。[12]

　　PF-07321332被命名為奈瑪特韋（Nirmatrelvir）。

　　2021年11月2日，輝瑞研究團隊在《科學》雜志（Science）在線發表了輝瑞口服藥PF-07321332的完整研究論文[13]；兩周后的11月16日，輝瑞將奈瑪特韋（Nirmatrelvir）與利托那韋（Ritonavir）組合起來，命名為帕克洛韋德（Paxlovid），向FDA申請緊急使用授權。

　　其組合原理是：奈瑪特韋可抑制新冠病毒蛋白的合成，但該藥會被肝臟中一種名為CYP3A4的酶快速降解。這時就需要用利托那韋抑制CYP3A4的活性，進而將奈瑪特韋的血藥濃度維持在一定水平[14]，以保證一日兩次的治療效果。

　　2021年12月22日，帕克洛韋德成為首款獲得FDA緊急批準的新冠口服藥。

　　在獲批前的11月18日，美國政府以52.9億美元的價格向輝瑞訂購了1000萬療程 [15]；2022年1月4日，又向輝瑞追加1000萬療程訂單。[16]

　　先來算一筆賬：一盒帕克洛韋德為一療程，為五天的口服量，包含五板藥（每板供一天兩次服用），每次150mg的兩粒奈瑪特韋和一粒100mg的利托那韋。也就是說，每一個療程需服用1.5g奈瑪特韋，1g利托那韋。因此美國政府2000萬療程的訂單，共需30噸奈瑪特韋。這只是成品規模，還不算全部步驟的原料。

　　一山放過一山攔，接下來，輝瑞要解決的問題是：如何大規模生產帕克洛韋德。

　　3 中國制造在哪里

　　30噸藥多嗎？

　　2020年7月，美國政府首次向輝瑞下單購買mRNA新冠疫苗，規模多達1億劑[17]。相比之下，2000萬療程的口服藥量看起來不很多。但對輝瑞而言，這顯然不容易。

　　拿到第二筆訂單之后，輝瑞對外表示，即使加速，首批1000萬的訂單也要在2022年6月才能交付，第二批1000萬療程交付時間則為9月[16]。在2022年摩根大通醫藥年會（JPM）期間，輝瑞CEO艾伯樂（Albert Bourla）披露了更詳細的產能和交付進度：2022年第一季度可制造600萬~700萬療程，到當年二季度末，帕克洛韋德的總產量將達到3000萬療程，年底達到1.2億療程。[18]

　　宇宙藥廠輝瑞遇到了什么問題？

　　帕克洛韋德包含兩種成分：奈瑪特韋和利托那韋。果殼硬科技團隊發現，從ZL分布和當前市場行情來看，利托那韋并不難造。

　　利托那韋最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研發，1996年，FDA批準利托那韋注射液和膠囊用于治療HIV感染[19]，2013年，雅培生命拆分獨立成新公司艾伯維（Abbvie），后者繼承了利托那韋的ZL，生產利托那韋片“艾治威”。

　　新冠大流行初期，洛匹那韋-利托那韋（即抗HIV組合藥物“克力芝”）曾用于新冠治療試驗[20]，但效果有爭議。到2020年10月，牛津大學、英國國家衛生研究所等機構在《柳葉刀》發布的論文稱，通過隨機對照、開放標簽的平行的試驗表明，克力芝對新冠患者并無特效。[21]

　　利托那韋的ZL已于2017年ZL已到期[22]，國內外有不少公司做出了相關仿制藥。中國國家藥監局官網顯示，有三家國內藥企分別生產利托那韋原料藥（上海迪賽諾）、口服液（廈門萬全萬特）和片劑（江蘇宣泰）。

信源丨國家藥監局官網

　　公告信息顯示，僅歌禮制藥一家通過宣泰藥業生產利托那韋，年產能就能達到5.3億片[23]。宣泰藥業的上游則來自森萱醫藥，后者設計產能達到230噸/年，供應鏈人士告訴果殼硬科技，利托那韋中間體市場的70%由森萱醫藥提供。盡管利托那韋的價格從2021年的400元/kg漲到了2022年底的11000元/kg，價格貴了，但供應并不成問題。

　　奈瑪特韋則不同，對全球藥企來說，制造奈瑪特韋是個全新的課題。

　　美聯社報道援引輝瑞官方專家稱，生產帕克洛韋德（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關鍵原料都在不同地區，制造商涉及超10個國家的20多個地點，生產周期最初需要9個月，之后縮短至7個月。[24]

　　奈瑪特韋遇到的困難并不只是生產步驟繁瑣，供應鏈同樣令人撓頭。《科學》專欄作者德克·勞（Derek Lowe）指出，這個生產鏈條可能會有不少問題：

　　不少生產步驟涉及Boc基團，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的產能并沒有那么多，因為它的上一級原料是叔丁醇鈉，后者需要用叔丁醇和金屬鈉合成。[25]

　　這就是包括美國在內的絕大多數國家遇到的上游供應鏈瓶頸：沒有足夠多的金屬鈉。

　　生產金屬鈉需要大規模電解冶金產業。2020年，全球金屬鈉產能裝置約16.05萬噸。其中，中國裝置產能為13.25萬噸。僅中鹽化工一家的金屬鈉產能就達到6.5萬噸，占全球產能的40.5%。[26]

　　“基本上，如果你回溯任何一種藥物的生產，直到最早的階段，你幾乎總是會找到一大堆離岸供應商。他們大多是中國人，不過也有一些印度人和其它國家。”德克·勞在其專欄文章中指出，“在美國不再具備這樣的能力，因為讓別人做這事兒要便宜得多。”[25]

　　因此，如果必須按輝瑞的公布的工藝路線圖制造奈瑪特韋，那么中國必然成為奈瑪特韋上游原料的核心產地。不過，上游原料可能在中國，但藥物前體、中間體則不一定。供應鏈人士告訴果殼硬科技，奈瑪特韋的原料主要基地是在歐洲。

　　那么，中國的原料和成品供應情況如何？

　　4 “神藥”難造

　　輝瑞在《科學》雜志發布的論文顯示，該公司在實驗室合成了150g奈瑪特韋，下圖是論文給出的方法，至少需要8步——

圖源丨《科學》[5]

　　根據上圖步驟，關鍵原料包括以下幾種：

按輝瑞2022年1.2億療程的需求，推算奈瑪特韋（PF-07321332）關鍵原材料及供需情況

制表丨果殼硬科技團隊，資料來源丨國泰君安證券[27]

　　可以發現，若按輝瑞2022年1.2億療程的計劃產能，僅中國的原料供應量就能滿足六成以上的需求。少量供應缺口集中在關鍵原料SM1、SM2，以下分別討論。

　　先來看SM1。民生證券研報指出，制造克級SM1的總收率為86%，高于制造公斤級的66%，但產業化難度更高，因此生產實踐中仍需采用公斤級制造工藝。后者需要-120℃的工業級生產的低溫和溴乙腈原料，因此生產難點在于超低溫生產條件和氰化物原料的資質壁壘。[28]

　　不過，一位要求匿名的化工行業人士告訴果殼硬科技團隊（ID：guokr233），在化工園區內，大型藥企與本地政府通常關系良好。“對于新冠特效藥這樣的項目，本地更是會一路綠燈，環評、安評都不會有大問題。”因此如果需要，經濟利益應能驅使國內供應商，完全補足現有缺口，進而滿足T13產量。

　　再來看SM2。SM2的生產難度小于SM1，雖然目前直接供應量不足，但按奈瑪特韋的今年總需求量，倒推SM2中間體卡隆酸酐的需求量約為454噸/年，該原料目前的供應量270噸/年，擬建產能則超過1000噸[27]。也就是說，SM2基本也不存在供應難題，只看在建生產線何時量產。

　　當然，以上反應產率、供應鏈需求量，只是相關研究機構按輝瑞官方文件做出的測算，這些都是理想狀況，實際生產工藝可能大有不同。

　　某高校化工專業研究人員告訴果殼硬科技團隊，目前國內輿論都基于輝瑞2021年11月發表的論文，來推測和拼湊奈瑪特韋的供應鏈，而實際生產過程可能和輝瑞給出的流程有所差異，且并不排除輝瑞或已開發出更優工藝的可能性。

　　“科研論文給出的產率不可盡信。”前述匿名行業人士也指出，ZL申請方真正使用的原料，可能隱藏在“包括但不限于××”之類語焉不詳的描述句式中，因此完全按照化工產業的ZL說明書仿制產品，效果并不夠好。“一般情況下，想要生產的產品，不會在ZL、論文中給出實際的生產工藝。論文中的核磁、質譜等驗證數據是真實的，但是合成過程中的關鍵技巧（比如分段升溫、加料順序等）可能會被隱瞞，對于不以合成過程為重點的文獻尤為如此。”文獻通常會給出一種可以實現合成路線的條件，研發人員通過優化，一般都能達到更高的產率。

　　“在做藥化時的工藝路線，和最終在工廠里生產的工藝路線，可能千差萬別。”前述高校化工專業研究人員表示，化學藥物從研發到生產，工藝會“滾動優化”，他告訴果殼硬科技團隊，“最終目標是盡可能以便宜的價格，盡可能高的產率，盡可能短的步驟，實現大量可重復的合成。”

　　目前，國內不少公司已經在嘗試優化奈瑪特韋中間體的生產流程，國家知識產權局官網顯示，多家中國公司的奈瑪特韋優化工藝ZL，都在申請公示期。

　　總之，無需懷疑中國生產奈瑪特韋的實力，但非化工行業金融從業者通過公開資料討論供應鏈，也只能點到為止，指導投資更應慎之又慎。

　　但是，供應充足原料，就能順利生產，及時供應嗎？

　　5 骨感的3CL

　　3CL蛋白酶抑制劑的故事始于貓咪，聲名大噪于奈瑪特韋。3CL抑制劑的道路上，擠滿了摩拳擦掌的藥企，讓3CL新冠藥物研發顯得格外擁擠。

　　這里是果殼硬科技團隊不完全統計的3CL新冠藥的在研信息——

制表丨果殼硬科技團隊，信源丨公開信息

　　實際上，輝瑞還曾同步研發另一款3CL蛋白抑制劑Lufotrelvir（奈瑪特韋的磷酸前藥，代號PF-07304814），不過輝瑞年報顯示，該研究已在2022年2月終止。

　　上述表格中的3CL新冠藥物的研發進度很快，如鹽野義的3CL新冠藥Ensitrelvir（恩賽特韋，代號S-217622，商品名Xocova）于2022年11月22日獲日本厚生勞動省緊急使用授權。[29] 成為全球第二款3CL新冠藥物，目前已在中國遞交申請，等待藥監局批準。

　　國內先聲藥業、眾生藥業已開啟Ⅲ期臨床研究，這兩款均與鹽野義有共同優點：可以直接口服單藥，無需利托那韋輔助。消息顯示，先聲藥業的3CL新冠藥即將于2023年2月獲批。2023年，我們有望在中國市場看到至少4款3CL新冠藥。

　　市場競爭山雨欲來。雖然輝瑞預計2022年全年將賣出220億美元的帕克洛韋德，但業績不一定是敲敲計算器就算數的。

　　輝瑞已在中國尋找代工廠下單，還與MPP簽協議授權中低收入國家的36家藥企進行仿制[30]，不過，仿制藥面向的中低收入國家市場，不包括中國。

　　實際情況是——好運并不常伴輝瑞。

　　由于能將高危患者住院率降低89%和死亡率降低88%[31]，2022年第一季度，全球各地都對帕克洛韋德翹首以待。杜克大學全球健康創新中心數據顯示，全球多個國家向輝瑞訂購帕克洛韋德。到2023年1月6日，全球訂購帕克洛韋德總量超過4818.6萬療程。[32]

截至2023年1月6日，各國購買新冠口服藥數量，信源丨杜克大學全球健康創新中心[32]

　　美國官方平臺HealthData數據顯示，截至2022年4月22日，全美有19207個藥店可提供帕克洛韋德總量為632825療程，到2023年1月，全美97481個藥店可提供總量增至2635353療程[33]；韓國雖然訂購了76.2萬療程，但2022年1~3月內有超970萬人感染新冠，同期服用該藥的僅有113783人[34]；非洲的臨床研究機構在向輝瑞索要試驗藥品時，直接吃了閉門羹。[35]

　　看起來輝瑞新冠口服藥供不應求。然而，訂購多少是一回事兒，到手多少是另一回事兒，多重因素影響了輝瑞新冠藥的銷量增速。

　　第一，太貴了。

　　再生元雞尾酒抗體療法REGEN-COV（casirivimab+imdevimab）定價2100美元/劑，默沙東的口服藥莫諾拉韋（Molnupiravir）定價700美元/療程，與這些昂貴的新冠藥前輩們相比，輝瑞帕克洛韋德定價529美元/療程（按美國政府第一批采購價），算是較“便宜”了[37]，但依然是普通人難以承受的價格，政府采購前也得掂量一下。

　　以政府訂購數據為證，根據杜克大學全球健康創新中心的統計，到2023年1月6日，全球訂購最多的美國政府，總量達到2370萬療程，相比2022年4月的2000萬療程，9個月增長了370萬療程；其次是英國275萬療程，與2022年4月相比，英國政府的訂購數量沒有變化。

　　只要輝瑞還堅持高價，帕克洛韋德的銷售數據就不會太好看。值得一提的是，藥品ZL池（MPP）執行董事查爾斯·戈爾（Charles Gore）估計，帕克洛韋德的成本也不過20~25美元/療程，未來可能下降至10美元/療程。[38]

　　第二，服藥要求有些特別。

　　在說明書中，輝瑞建議患者在確診后出現癥狀的五天內服用帕克洛韋德[39]，但NPR援引衛生專家指出，由于醫生在開處方前，要考慮患者常用藥是否與帕克洛韋德相互作用（例如，利托那韋會導致肝臟損傷[40]），這導致一些患者無法按要求及時服藥。

　　即便患者符合服藥標準，也可能因為預約不到醫生拿不到處方，或者拿到處方而附近藥店又沒貨，導致“用時沒有，不用時閑置”的窘況。[41]

　　《自然》雜志在2023年1月的文章中援引醫療數據機構Airfinity的報告稱，在英國，醫生僅為約0.5%的新冠患者開了帕克洛韋德，而在美國，這一比例約為13%。[42]

　　第三，產能實在上不去。

　　輝瑞在2021年6月即開始籌備產能，并在2021年9月生產出第一批帕克洛韋德[24]。杜克大學全球健康創新中心數據顯示，到2022年4月初，帕克洛韋德的總訂單量為28822000療程，到2023年1月初，訂貨量達到48186517療程。[32]

截至2023年1月6日，各種新冠口服藥、單抗藥的銷量，信源丨杜克大學全球健康創新中心[32]

　　雖然輝瑞已向多家中國CDMO公司派單，而MPP也授權36家公司進行仿制[31]，但2022年上半年，帕克洛韋德將主要銷往富國（而且遠不夠賣），至于仿制藥，根據“無國界醫生”組織的估計，可能要到2023年才能面市。[43]

　　但這大概就是輝瑞的目的。

　　從產能爬坡，到價格，再到全球分配，帕克洛韋德又將重復疫苗的故事：科技只能眼睜睜看著全世界因經濟實力、醫療資源、公司利益和認知水平的巨大差異，陷入又一輪不平等，無力改變。

　　6 終點未至

　　對深陷疫情泥潭的人類來說，帕克洛韋德帶來了希望。但輝瑞新冠口服藥的出現不是終點，我們依然需要通過切斷傳染途徑（講究衛生、社交隔離）、保護易感人群（打疫苗）、管理傳染源（及時收治）的“傳染病預防三環節”，備足彈藥，綜合抗疫。

　　唯有團結起來，回歸常識，人類才能迎來真正的曙光。