訪公利醫院陳曉平教授：新生兒耳聾基因篩查意義非凡

　　浦東新區醫學會耳鼻咽喉頭頸外科專委會”成立大會日前在上海市公利醫院隆重召開，來自上海市耳鼻咽喉頭頸外科相關領域領導、專家學者、大腕們聚集一堂，共同見證這一重要時刻。轉化醫學網有幸到專委會主任委員陳曉平教授所在公利醫院對其進行訪談，以下是訪談具體內容：

　　我國耳聾的發病情況及發病原因

　　耳聾是一種我們常見的殘疾，由于這種疾病直接影響到人日常生活的方方面面，如今受到了全世界的關注。據2013年WHO最新統計，全球共有3.6億人存在不同程度的聽力障礙，這占到了全球人口的5%；而我國有兩千多萬的聽力障礙人口，僅次于肢體殘疾成為排名第二位的殘疾。耳聾嚴重影響人的生活質量和心理健康，是全球面臨的一個重大的公共衛生問題。

　　致聾的病因十分復雜，由遺傳因素、環境因素、或者遺傳因素和環境因素綜合作用形成。遺傳因素主要有外耳中耳的先天畸形、中耳的炎癥、外傷、腫瘤、硬化癥以及一些急性的傳染病，包括細菌和病毒感染；同時，有些藥物的中毒也可以引起耳聾。此外，老年人隨著年齡的增加，血管硬化、動脈硬化、血管供血不足等退化病變也會導致耳聾。聽神經瘤和梅尼埃病也是比較常見的引起耳聾的疾病。除以上因素之外，其他的一些原因也可以引起突發性耳聾。總的來講耳聾的病因還是非常復雜的。

　　耳聾的治療現狀及突破性的進展

　　對于耳聾的治療需要具體情況具體分析。由于耳聾的性質和發生部位的不同，治療的方法也不同。一般來講，耳聾分為傳導性聾、感音神經性聾、混合性聾，還有中樞性聾四種；也有把感音神經性聾劃分為感音性聾和神經性耳聾，總體來講大致分為以上四到五種。

　　對于不同的耳聾類型選擇的治療方式不同。一般，相對于傳導性耳聾和混合性耳聾而言，很多是由中耳的炎癥造成的，這類疾病我們在治療和防治的時候要注意早期中耳的一些炎性病變并及時地治療。如果早期不能治療好，遺留下來會轉變成慢性中耳炎，那么就需要進行鼓室成型手術提高聽力，這個手術在傳導性聾中的效果是非常好的。同時，如果有出現聽骨破壞的現象，我們可以用人工聽骨植入，或者是自己的骨植入的方式，也可以做到聽骨鏈重建。總體來講，傳導性聾的治療效果應該是非常好的，混合性聾相對來說就差一些。

　　至于感音性耳聾，目前隨著人工聽覺技術、人工耳蝸的發明，得到了很大的突破。例如全耳聾的患者就可以從小開始干預，患者孩童時期可以做人工耳蝸的植入。國外還有一些老年的重度混合性聾，以及非常嚴重的一些傳導性耳聾患者，可以用骨導式助聽器或者振動聲橋等治療方法，也會起到很好的治療效果。對于感音性聾和中樞性聾的治療來講，一個是要防止病因的發生，如果是有急性傳染病的患者，在早期就要積極地做好疾病的防護工作。

　　經過了這些還不能夠治愈的耳聾的患者，可以根據不同年齡階段選擇不同的手術，現在這種類型的耳聾患者已經比較少出現了。在五十年代初鏈霉素被應用于治療肺結核疾病。因此，很多小孩都因為鏈霉素的使用最后造成了雙耳的感音性聾，有的甚至會發展成聾啞癥。從上世紀末，人工耳蝸的臨床應用就解決了這些問題。另外還有一個就是耳毒性藥物也可以引起耳聾，這同樣屬于感音性聾的一種，可以分為兩種情況，一種是正常的耳朵用了大劑量的耳毒性藥物引起的耳聾，另一種就是藥物敏感性耳聾基因攜帶者出現的耳聾，這種不是因為大量的耳毒性藥物應用引起的，可能一次應用或者一針就可以造成耳聾，所以有時候我們把這種情況叫做一針致聾。隨著現代研究的突破，完全可以通過基因檢測達到預防的目的。

　　此外，在臨床上非常多見的突發性耳聾，即突然發生的感音神經性耳聾，可以發生在青中年以后，以中老年人群最為多見。造成這種情況的原因包括壓力過大、血管血液的粘稠度高、小的血栓阻塞到耳朵的外周血管造成內耳的血液循環障礙、感冒病毒感染造成內耳毛細胞破壞，由于咳嗽、打噴嚏、解大便壓力的增加窗膜破裂或者是自身免疫性疾病。當然也有5%的突發性耳聾是由聽神經瘤所導致的，這種突發性耳聾一旦發生絕大多數都得到了及時的治療，70%以上應該是能恢復的。

　　近些年隨著電子技術、計算機技術、生物材料以及生物醫學工程技術的發展，針對耳聾的治療取得突破性進展，從上個世紀末，國內就開始引進人工耳蝸，振動聲橋以及骨導式助聽器。其中，人工耳蝸的植入適用于重度、極重度的感音神經性聾，一般來講，沒有殘余聽力或者殘余聽力很弱的患者才適用，人工耳蝸目前是唯一能使全聾患者恢復聽力的醫學裝置，而振動聲橋和骨導式助聽器適合中重度的一些感音性聾或者是混合性聾。上述這三種術式的聽覺裝置適用范圍幾乎涵蓋了整個聽力障礙的所有類型。在國內可能成年人中雙側耳蝸做電子耳蝸的比較少，但是在國外是非常常見的，主要因為電子耳蝸的費用太高，一個電子耳蝸大概十到二十萬。但是我們國家的父母對于孩子非常重視，一般情況下如果孩子出現了聽力障礙，哪怕傾家蕩產都要給予治療。更重要的是現在國家在這方面的扶持政策非常好，有些地區對小孩的電子耳蝸治療有將近50%的費用補貼，在經濟方面負擔就減輕了很多，這樣對于家庭的好處不言而喻，以上是耳聾治療方面的進展。

　　耳聾基因檢測與診斷的意義及適合人群

　　近年來，耳聾基因檢測技術發展非常迅速，該技術是在臨床的預防和治療以及優生優育中一項非常重要的檢測手段。國家衛生部也正在推進這個項目，我看到2016年到2020年期間國家出臺的關于殘疾人的推進計劃里，其中有一項就是先天性耳聾的篩查和診斷，包括后續的治療。我覺得這對我們臨床、醫療以及整個社會都是非常重要的，它的意義在于優生優育、提高生活質量。

　　第一，它可以在分子水平上明確耳聾的病因，這樣就提高了耳聾的早期干預準確性和患者接受干預的依從性，因為孩子小時候怎么干預都是非常方便的，成人以后形成模式不容易干預。第二，可以預防耳聾的發生，如果我們早期發現有先天性耳聾基因攜帶、遲發性耳聾基因攜帶或者藥物敏感性耳聾基因攜帶的這種易感人群，我們可以早點預防，這樣就可以防止聽力下降。攜帶藥物敏感性耳聾基因的這種小孩就嚴格避免用那類藥，因為他用一針都有可能造成耳聾，其實這也屬于遲發性聾的一種。還有一種也是屬于遲發性聾，就是所謂的一巴掌聾。這種往往就是大前庭導水管綜合征的病人，在不知道的情況下可能一個頭部的外傷或者打一巴掌就耳聾了。如果孩子一出生就了解到這種風險，我們就可以告訴家長盡量避免物理性的沖擊以及發燒等情況導致的顱內壓升高，那就可以很大程度避免不必要出現的耳聾，至少在一段時間內不會出現耳聾，也就可以起到一個預防耳聾發生的作用。第三，可以用于遺傳咨詢及懷孕指導，減少聾兒的出生，減輕家庭和社會的負擔，我覺得這點也很重要的。在孕前，如果配偶一方已經是耳聾易感基因攜帶者，那么我們就需要檢查一下其配偶。如果他們兩人都是某耳聾基因的攜帶者，那么生出的孩子至少有20%以上幾率會出現耳聾，這種情況可以提早干預，通過產前診斷的方式減少聾兒的出生。第四，是用于新生兒聽力篩查。現在國家要求所有新生兒必須都接受常規的聽力篩查。但是目前這種檢測手段只能檢查出生時的聽力有沒有問題，那些剛出生時聽力完好的，將來會發生遲發性聽力障礙的人并沒有被納入進去。

　　如果把耳聾基因檢測納入篩查，就可以提早的去預防遲發性耳聾的發生，同時對先天性耳聾的診療評價有很好的指導作用，所以耳聾基因檢測對于新生兒聽力篩查是非常重要的。

　　藥物致聾如何預防

　　有一種后天性耳聾是藥物性耳聾，我前面講過了藥物性耳聾有兩種情況，一種是在使用大劑量的耳毒性藥物的情況下，正常人也會一定程度地造成聽力損失，還有一種就是微量的藥物也會造成耳聾的情況，屬于遺傳性耳聾中的藥物敏感性致聾。患者攜帶著藥物敏感性耳聾基因，出生的時候聽力是正常的，一旦接觸氨基糖苷類抗生素就可能會出現耳聾。目前我們通過耳聾基因檢測完全可以把它檢查出來，這對于臨床非常重要。常見的耳毒性藥物主要是氨基糖苷類抗生素，某些人群對其敏感主要是一些線粒體基因突變而導致的。這種突變基因的遺傳方式屬于母系遺傳，在耳聾患者中比例約為4.4%，而正常人群中的攜帶率約為0.3%。這種攜帶者一旦被篩查出來，應避免任何形式接觸氨基糖苷類抗生素，這個是預防藥物敏感性耳聾的關鍵。

　　分子生物學：物理性打擊引起耳聾的解釋

　　這個也是一種遺傳性耳聾，但是并不是生下來就發病，而是一種遲發性的疾病，主要跟SLC26A4基因的突變密切相關，SLC26A4基因是我們國家的第二大致聾基因，目前最常見的突變位點有三個。它所引起的癥狀一般有兩種，一種就是表現為甲狀腺腫大，另外一種表現為大前庭導水管綜合征，也就是患者的前庭發育有異常，前庭導水管擴張。這些往往早期用影像學等方法是無法發現的，只有通過耳聾基因檢測才能診斷出來。發病往往是由于顱內壓的增高，比如發高燒、碰撞、打噴嚏、頭部受傷、劇烈運動或者用力解大便都可能會引起，這種臨床上又俗稱為一巴掌致聾。

　　耳聾基因檢測的現狀及面臨的主要問題

　　近年來隨著分子生物學的研究和發展的不斷深入，耳聾基因檢測不斷成熟并且已經應用于臨床。國外應用的時間更早，我們國內也在緊緊的跟上。耳聾基因檢測主要是分析被待檢者的DNA來確認有沒有耳聾相關的基因缺陷，從而能為耳聾的臨床診斷和治療以及療效的觀察提供依據。通過對這些基因突變的識別不僅可以用于耳聾患者病因診斷、遺傳咨詢、產前診斷以及新生兒聽力篩查等等，還可以提醒患者、家屬或者醫生慎重用某種藥物以免造成攜帶藥物敏感性基因的人群致聾，可以從源頭減少耳聾的發生。

　　遺傳性耳聾根據不同的遺傳方式分為常染色體隱性遺傳，大概占到70%，還有常染色體顯性遺傳占到22%，線粒體突變母系遺傳也占到了1%。全世界目前共鑒定了有97個非綜合征型的耳聾基因和152個非綜合征型的耳聾基因位點，耳聾基因的發現也使得耳聾的診斷和治療取得了突破性的進展。目前主流的耳聾基因檢測可以覆蓋GJB2、SLC26A4、mtDNA以及GJB3四種耳聾基因，我們在臨床上目前檢測的就是這四種，也許將來會有更多基因或者突變位點納入進來，這個還有待于進一步的研究證實。

　　耳聾基因的診斷和耳聾預防工作已經取得了令人矚目的進展，但也還是存在了很多難點和挑戰，它影響著臨床實踐中的應用，包括覆蓋面、準確性和可操作性，這些問題的解決主要是依賴于未來基礎研究的深入和臨床數據的積累，這也給耳聾基因的檢測，包括轉化醫學的發展指出了一個研究方向。實際上現代醫學的發展和轉化醫學是非常密切的，我們做科研的目的是為了能夠應用于臨床，如果僅僅是小范圍的應用于臨床，并不能產生深遠的意義，但如果是通過轉化醫學，或者從轉化醫學的角度去推進的話，它的前景將是無限量的。

　　隨著更多的新的致聾基因或者潛在的突變位點的發現、更全面的一個基因突變庫的建立、更低成本的臨床檢測技術的應用開發、新的無創產前還有胚胎植入前的基因檢測手段的突破，遺傳性耳聾基因的診斷治療將會擁有一個非常美好的前景。

　　主流檢測手段以及公利醫院目前所采用的檢測方法

　　耳聾基因的檢測方法目前大概有五種。第一種是第一代基因測序，一代測序的優點是比較準確，可發現基因的純合子雜合子以及多態性突變，這種方法是目前的金標準，同樣它也有缺點。缺點是通量低，在成規模前的成本也比較高。第二種是第二代基因測序，其通量比較高、速度比較快，費用也比較低，但是測序的長度比較短，需要一代測序來確認，這兩種測序都成本比較高，一般來講成熟起來比較難。第三種是擴增組織法，這種費用比較低，實驗室的硬件要求也比較低，操作比較繁瑣，花的時間比較長，而且位點也比較少，同時還有一點污染。第四種是熒光PCR，分析過程較為密閉，不容易有污染，但是檢測的位點少，多位點檢測非常復雜。目前臨床應用比較好的是基因芯片法，優點是檢測的位點多，通量高，結果比較可靠，缺點就是需要完成雜交檢測，同時要運用一些分析的設備，雜交的時間比較長。

　　我院目前采用的耳聾基因檢測方法是凱普公司的導流雜交技術，它將PCR和低密度的芯片技術結合成綜合的工作平臺，具有高效、快速、靈敏和準確的特點。凱普公司的耳聾基因檢測試劑盒，利用常規PCR加導流雜交技術，用于檢測我們國家最常見的4種耳聾相關基因中的十三個突變位點，是目前看來非常有前景的一種檢測技術，在這里也要向廣東凱普生物科技有限公司的研發團隊致敬。

　　陳主任在公益事業方面開展的工作

　　在我從事臨床工作的之余，也愿意積極投身于公益事業，我們公利醫院和廣東凱普生物科技有限公司聯合成立了公利醫院-凱普分子醫學診斷研究中心。在此期間，我們還啟動了一項針對聽力殘障人士的公益事業。由我們醫院和浦東新區殘聯牽頭，上海凱普醫學檢驗所為浦東新區的聽力殘障人士及家屬免費提供了200人次的耳聾基因檢測。

　　按照計劃，作為項目第一輪我們將先完成200例待檢者的耳聾基因檢測。這個項目可以很好的幫助有耳聾殘疾的人及其家庭，同時也受到了殘聯和特殊教育學校的大力支持。目前此項工作已經在推進過程中了，預計在明年上半年完成。此次項目的目的不僅是完成200人次的耳聾基因檢測，更重要的是讓全社會認識到耳聾基因檢測的重要性和應用的前景，從而爭取在更大范圍內將耳聾基因的篩查工作開展起來。因為目前還沒有針對全國的耳聾基因篩查的正式文件下來，上海在這上面更是起步的相對晚一些，目前已經有很多地市將耳聾基因篩查納入到政府工作計劃中去了。由政府出錢對所轄地區新生兒進行耳聾基因的篩查，相信不久的將來會在上海乃至全國全面展開。