諾獎得主Cell揭示細胞信號傳導新機制

　　杜克大學領導下的研究人員發現了有關細胞信號傳導機制的一些新信息，在未來的某天可能會幫助指導開發出更特異的藥物療法。

　　多年來，已得到廣泛確認的科學研究詳細描述了在接收到來自激素、神經遞質或藥物的化學信號后，細胞改變功能這一機制的復雜性。

　　眾所周知，細胞外的受體啟動了這一信號傳導過程，通知一些蛋白觸發一系列級聯事件導致所需的反應，隨后一種脫敏機制使得細胞能夠回到基線。

　　然而，近年來這一過程顯示出額外的復雜性，似乎挑戰了基本假設，特別是關于這些信號在細胞內產生的機制和位置。

　　現在，杜克大學的Robert Lefkowitz博士領導研究人員報告稱，他們似乎解開了這個謎題。Lefkowitz現為杜克大學醫學系教授、霍華德休斯醫學研究所研究員，他因描繪 出了一些細胞信號傳導分子，及確定了諸如β受體阻滯劑和抗組胺藥等治療方法利用它們的科學基礎，而分享了2012年的諾貝爾化學獎。

　　在發表于8月4日《細胞》（Cell）雜志上的一項研究中，Lefkowitz與共同第一作者Alex R. B. Thomsen、Thomas J. Cahill III及同事們一起，描繪了稱作為G蛋白偶聯受體(GPCRs)的一類細胞表面受體激活細胞信號傳導機制的一個新范式。

　　眾所周知，定位在細胞膜上GPCRs通常可激活細胞內的G蛋白——這些分子開關將來自外部的信號傳送到細胞內部，告知細胞如何發揮功能。

　　這一激活過程后，由結合GPCRs的β -arrestin領導的脫敏會阻止進一步激活G蛋白，在一個稱作為內化或內吞作用的過程中將受體拉倒細胞內。最終這兩個過程將會沉默受體信號，使得細胞功能恢復原狀。

　　然而近年來，一些科學家們認識到甚至在已調動β -arrestin，將GPCRs內化到稱作為核內體的細胞區室中去后，一些GPCRs仍然繼續向G蛋白發送信號。

　　利用各種生物化學、生物物理和細胞方法，Lefkowitz研究小組描述了他們稱作為“mega-plexes”的，從前未知的GPCRs受體超級結構的存在、功能及構造。

　　不同于典型的受體和β -arrestin結合，這些mega-plexes通過它們的核心區連接G蛋白，同時通過一個尾區連接β -arrestin。由于β -arrestin只與受體的尾部互作，受體的整個內表面暴露出來，使得受體能夠持續激活G蛋白。

　　Lefkowitz 說：“這開啟了一個嶄新的領域，可利用它操控來自細胞內外部信號這種雙重性來獲得治療利益。”

　　共同第一作者Thomsen說，以往的一些研究表明，當G蛋白信號來自不同的細胞區室時細胞會做出不同的反應。

　　“因此，如果未來開發出的一些藥物能夠在特異區室中調控信號，或許能夠更好地治療某些疾病而具有更少的副作用。這樣的研究尚處于初始階段，離臨床應用還有數年之遙。”

　　G蛋白偶聯受體對于人類視覺感知非常重要。視網膜細胞上的GPCR接受到光子信號，視蛋白通過光變構反應將電磁波（就是光線）轉換為細胞信號，通過 大腦解析后我們就能夠‘看’了。來自上海中醫藥大學、凱斯西儲大學、斯克里普斯研究所等機構的研究人員證實，協同作用的G蛋白偶聯受體激動劑與拮抗劑可以 阻止光感受器細胞退化。這一研究發現發布在2016年7月26日的Science Signaling雜志上。

　　2015年3月，來自中國科學院上海藥物研究所、美國國立衛生研究院、南加州大學等機構的研究人員，在G蛋白偶聯受體（GPCR）研究領域取得重大 研究突破，揭示出了人類P2Y1受體的三維結構，發現了這一受體具有兩個完全不同的配體結構位點。這些重要的研究成果發表在Nature雜志上。

　　GPCR是細胞表面的一種重要受體，介導細胞外信號的跨膜傳遞。GPCR識別信號之后，是怎樣通過構象改變啟動細胞內部應答的呢？EPFL的科學家 們通過計算機建模，向人們展示了GPCR結構轉變的詳細過程。他們發現，GPCR內部會形成一個持續性的水通道，這一步驟是信號跨膜傳遞的關鍵。人們可以 在此基礎上，根據小分子干擾GPCR水通道的能力，篩選出更有效的治療藥物。相關論文發表在Nature Communications雜志上。