質譜學先驅MarvinVestal去世，他的一生就是質譜的發展史

8月17日，DignityMEMORIAL網站發出了一則訃告：“87歲的馬文·維斯塔（Marvin L. Vestal）于2022年8月17日星期三在馬薩諸塞州弗雷明漢的Metrowest醫院平靜地去世。他是Christina H. Vestal的丈夫，他們一起度過了超過43年。”

訃文寫到：[他在猶他大學化學物理系獲得博士學位。自2005年9月1日起，他在馬薩諸塞州馬爾堡的Virgin Instruments Corp工作至今，擔任創始人，首席執行官和首席戰略官。Marvin畢生致力于質譜研究領域，并創新了許多先進的科學儀器方法。他還喜歡閱讀、寫作、網球和工作，直到他去世前兩周。自1964年以來，他是美國質譜學會的終身會員。人們將懷念他，并記住他的無私、善良、好奇心和創造力……]

這位質譜學先驅的離去，引起質譜學術圈內的廣泛關注。馬文·維斯塔（Marvin Vestal）作為質譜學領域的先驅之一，本文將回顧他精彩的一生，他的一生可以說，等同于質譜學的發展史。

Marvin在印第安納州彭德爾頓出生和長大，畢業于普渡大學，獲得工程科學學士學位和碩士學位。入學兩年后他志愿參軍，加入了美國陸軍信號兵團，在那里他學會了以每分鐘30個單詞的速度復制莫爾斯電碼，并大大提高了他的打字技巧。本科時Marvin開始在印第安納州拉斐特的Johnston實驗室兼職，在那里他與Henry Rosenstock和Merrill Wallenstein一起工作，他們是Austin Wahrhaftig和Henry Eyring的學生，開發了MS的準平衡理論（QET）。Marvin與Rosenstock合作開發了巧合飛行時間質譜儀（Coincidence Time-of-Flight mass spectrometer ），并發明了一種二次電子倍增器，提高了該儀器的性能。他還與Wahrhaftig合作糾正了原始QET的一個主要問題，并將該理論應用于丙烷等“大”分子離子碎片化的計算。這項工作得到了空軍航空研究實驗室的支持，并由Jean Futrell中尉監督。

1960年，Marvin與約翰斯頓實驗室一起搬到了巴爾的摩，并在約翰霍普金斯大學的物理研究生院攻讀博士學位，但當很明顯沒有一個教師對任何大于原子的系統感興趣時，馬文就輟學全職工作。1967年，Marvin和Bill Johnston，Gordon Fergusson，Bob Jones一同創立了科學研究儀器公司（SRIC）。當時，化學電離（CI）方法剛剛由Frank Field和Burnaby Munson引入。SRIC從Humble Oil（現在的埃克森美孚）那里獲得了CI技術的許可，Marvin在美國國立衛生研究院（NIH）的Henry M.（Hank）Fales的要求下建立了第一個商品化CI源，雙方建立了長久的友誼，一直到Hank最近去世。Marvin聘請阿爾弗雷德·耶爾蓋（Alfred Yergey）（目前在NIH工作）在SRIC工作，作為他的繼任者，他于1970年離開去攻讀博士學位。

Marvin成為Jean Futrell和Austin Wahrhaftig在猶他大學化學物理課程的學生。很少有研究生在一個領域獨立建立并撰寫提案以獲得自己的研究經費。馬文為他的博士論文建造了一個交叉束裝置，以及第一臺研究光解離機制的串聯四極桿質譜儀。在完成論文時，Marvin獲得了NIH RO1資金，并得到了Jim McCloskey的大力支持，并開始構建LC-MS儀器，后來被轉移到休斯頓大學（圖2）。麥克洛斯基在馬文完成博士學位時從休斯頓搬到了猶他州，他和馬文建立了長期的合作。馬文似乎非常享受他的研究生時代，他制定了新的離子分子反應理論，建立了新的儀器，擴大了他的朋友和合作者的科學圈子，并抽雪茄（圖3）。

圖2、第一臺LC-MS儀器Marvin開始在猶他州建造，后來搬到了休斯頓大學。·

圖3、1975年畢業時的馬文

憑借成功的RO1資助，馬文在1976年幾乎毫無困難地獲得休斯頓大學化學副教授的職位。Calvin Blakley于1972年作為博士后研究員加入Futrell的團隊，他被說服陪同Marvin并成為Hank Fales授予的頭銜“Vestal's Virgins”的成員（圖4）。Calvin仍然是Marvin的長期同事，他們一起開發了各種儀器，直到Marvin將他的業務轉移到馬薩諸塞州的弗雷明漢。

圖4、“Vestal's Virgins”的成員

Marvin在休斯頓的工作集中在藥物和生物醫學分析中最重要的接口問題：液相色譜和質譜接口。氣相色譜 - 質譜（GC-MS）接口已經實施了大約十年，商品化儀器已經在許多實驗室中運行。然而，大多數感興趣的生物分子都不適合GC-MS，因為該技術需要在電離前揮發分子。將LC與MS耦合是一個更大的挑戰，因為LC的傳質速率比大多數質譜儀的真空系統所能容納的要高幾個數量級。此外，與LC-MS兼容的新型軟電離技術仍然需要用于非揮發性和極性生物分子的分析。Marvin和同事們開發了熱噴霧技術，最初是一種汽化方法，將LC洗脫的樣品引入CI質譜儀。然而，他們很快發現，當流動相含有較高濃度的電解質時，熱噴霧本身可以作為電離方法，產生豐富的分子離子物種，具有很少的片段和低且可預測的背景。Marvin和他的同事們在Anal. Chem.，JACS和Clin上發表了關于這一發展的開創性論文。并發表在化學上（1980）。他們不僅在分析化學方面提供了關鍵的創新，而且還發現了一種全新的電離方法。Marvin通過多次重復加熱毛細管蒸發器和離子源配置，不斷改進了熱噴霧的性能。事實上，在 20 世紀 80 年代初，馬文實驗室中不斷發展的熱噴霧 LC-MS 儀器從未在一種配置中停留超過幾周。在這些持續改進期間，Marvin及其同事成功地證明了熱噴霧LC-MS在LC-MS的尖端在線肽測序中的力量（發表于Anal. Chem.，JACS，Science，1984年）。

LC-MS的接口技術：ThermoSpray熱噴霧

由于直接從臨床標本中方便分析生物化合物，將熱噴霧電離用于藥物和藥物代謝物的應用前景極其廣闊。因此Marvin成立了自己的公司Vestec，以生產基于熱噴霧接口的商用LC-MS儀器。很快，該技術成為第一個實用的LC-MS接口，能夠直接分析生物樣品，并引起了生命科學界的極大關注。事實上，商用熱噴霧質譜儀幫助LC-MS首次被非質譜學家認可為最強大的技術之一。此外，Marvin對熱噴霧電離中涉及的離子蒸發/解吸機制的研究為噴霧電離中的常見性狀提供了基本理解（Mass Spectrom. Rev.，1983）。此外，他將熱噴霧成功應用于生物學上重要且相關的核苷和肽，提高了生物醫學界的興趣，并推動了離子源接口技術的進一步發展。此后不久，引入了其他軟電離技術，如電噴霧（ESI）和基質輔助激光解吸電離（MALDI），ESI和MALDI技術的發明者后獲得了Nobel獎。特別是John Fenn發明的電噴霧電離（ESI），提供了更穩定的LC-MS接口；穩定的界面對于商用熱噴霧LC-MS儀器所創建的廣泛用戶群至關重要。盡管Thermospray將火炬“傳遞給了ESI”，但不夸張地說，Marvin為生命科學領域的實用LC-MS奠定了基礎并為ESI鋪平了道路。

在Karas和Hillenkamp發明MALDI之后，Marvin意識到MALDI-TOF在生命科學界商業儀器方面的巨大潛力。TOF質量分析器和MALDI是絕配，在所有質量分析器中原理最簡單，使用起來也相對簡單。從那時起，Marvin的重點轉向開發帶有TOF分析儀的MALDI儀器。1990年，他和Vestec的同事建造了第一臺商用MALDI-TOF儀器，Vestec被PerSeptive Biosystems收購（后來合并到Applied Biosystems Incorporated，ABI）擴大了其商業可行性。

然而，當時的MALDI-TOF性能很差：質量分辨率很低，質量測量的準確性很粗糙，缺乏MS-MS串聯質譜功能。在接下來的十年中，馬文系統地解決了所有上述問題。1994年，列儂和布朗報告說，通過在電離激光脈沖后應用具有精確延遲的提取脈沖，可顯著提高MALDI-TOF的分辨能力。只用了不到一年的時間，馬文就將以前發表的MALDI生成離子的速度分布與線性和反射式TOF的聚焦要求聯系起來（延遲提取和反射大幅提升了MALDI-TOF的分辨率和質量準確度）。Marvin最重要的成就可能是開發了TOF分析儀各個組件的綜合理論模型，以期針對特定應用優化完整系統的性能（Rapid Commun.of MS, 1995; J. Am. Soc. Mass Spectrom.，1998）。這種理論方法的第一個應用是設計一系列采用延遲提取的MALDI-TOF儀器。由此產生的Voyager系列儀器為科學界提供了質量分辨能力超過10,000的MALDI-TOF和質量精度低于10 ppm的質量誤差。目前使用的MALDI-TOF儀器中有一半以上是基于Marvin的設計。

MALDI的延遲提取

MALDI-TOF的最后一個挑戰是實現MS-MS。Kaufmann和Spengler表征的MALDI-TOF儀器中的亞穩衰變無法通過三重四極桿，離子阱或混合TOF儀器達到MS-MS測量所需的分析精度。通過完善他的理論并將其擴展到串聯TOF的設計，Marvin成功地構建了MALDI-TOF-TOF質譜儀，商品化為AB SCIEX的4700 、4800蛋白質組分析儀；這些儀器今天在大多數蛋白質組學中心使用。MALDI-TOF MS和MS-MS系統都對許多重要的研究領域產生了巨大影響，如蛋白質組學，糖組學，細胞信號傳導，結構生物學，細胞器成像和聚合物科學。

5800 MALDI-TOF-TOF質譜儀

很少有科學家和創新者可以在科研和商品化領域同時產生重大影響，也許沒有人比馬文在他40年的職業生涯中對現代質譜學產生過更深遠的雙重影響。為表彰馬文的重大貢獻，美國化學學會（ACS）于2005年授予馬文Frank H. Field和Joe L. Franklin質譜杰出成就獎。Marvin為TOF的各種組件開發了全面的理論模型，并將該理論應用于生物應用的MALDI-TOF和TOF-TOF質譜儀的設計和優化，2010年被ASMS授予質譜杰出貢獻獎。由于ASMS 40多年來一直是他從事科學活動的主要學會，該獎項對馬文來說具有非常特殊的意義。他確實是質譜學的領軍人物之一，他似乎從不厭倦將理論轉化為實用的商業儀器。2004年從ABI“退休”后，Marvin與妻子Christina一起創辦了一家新公司Virgin Instruments（圖5），他仍然繼續開發MALDI-TOF/TOF質譜儀，充分應用相關技術的最新進展和他的理論預測（J. Mass Spectrom. 2008）。

圖5、Marvin and Chris Vestal

JASMS特別關注：《質譜杰出貢獻獎獲得者的批判性見解：“生物質譜的未來”》。在本文中，Marvin認為，結合MALDI技術和飛行時間技術的最新進展，可為解決當前功能蛋白質組學和代謝組學的挑戰提供一種強大的方法。后續文章的收集反映了馬文在各個研究領域的理論和工具創新的重大影響；這些論文是由同事和合作者貢獻的，他們受益于馬文的開創性發展。Randy Nelson描述了他與Marvin的合作，以構建“世界上第一個商用MALDI-TOF質譜儀系列中的首款儀器”；他和Chad Borges隨后概述了質譜免疫測定（MSIA）及其與MALDI-TOF的內在聯系。Al Yergey和同事演示了質量閾值聚類算法的應用以產生可靠的MALDI譜，Michael Karas和Thorsten Jaskolla討論了統一MALDI分析物質子形成機制的證據，Peter Roepstorff及其同事描述了聯合分數對角線色譜和離線納米LC-MALDI以鑒定硝化肽。在接下來的論文中，Catherine Costello和Lianh Han首次將電子轉移解離應用于碳水化合物的結構鑒定。最后兩篇論文將MALDI-TOF與成像質譜相結合。Robert Murphy和合作者表征了大鼠大腦中脂質分子物種的空間分布，用于缺血和創傷性腦損傷模型。Richard Caprioli和Jeffrey Spraggins利用Marvin及其維珍儀器團隊構建的MALDI-TOF原型來演示高速離子圖像采集;這一發展是下一代MALDI成像質譜儀器的前奏，該儀器必須滿足更高的空間分辨率和樣本量的應用。

由于馬文在大學的任期很短，他培養的學生比大多數學術研究人員都要少。盡管如此，在他的科學之旅中，他結交了許多科學朋友和同事，他們珍惜和尊重他和他的貢獻（圖6）；這位JASMS副主編很高興能成為他的老朋友之一。對于他的學生和同事來說，他的大部分職業生涯都歸功于他的聲譽，他是一位慷慨的導師和溫暖的朋友。作為他為數不多的學生之一，這位客座編輯感到非常幸運，能夠在他手下學習并親自認識他。能夠為Marvin L. Vestal博士準備這篇重點社論，他將永遠是我的導師，這真是一種榮幸和榮幸。恭喜你，馬文！

圖6、2009年好朋友們為Marvin慶生，從左至右：Mike Story, Ken Standing, Fred McLafferty, Marvin,和 John Fenn