轉錄組測序“指證”老年性黃斑變性更多遺傳線索

　　AMD是65歲以上人群視力喪失和失明的主要原因。2月11日發表在Nature Genetics雜志上的這篇文章提供了一幅更廣泛和深入的了解AMD遺傳貢獻的圖片，并為治療提出了新途徑。

　　“在刑事調查中，不同的罪犯被鎖定在34個郵政編碼的52條街道中，”本研究主要作者、美國國立衛生研究院神經生物學神經退行性變和修復實驗室主任Anand Swaroop博士說。“以此類比，我們的發現相當于確定了真正的嫌疑人——即我們可以重點調查的直接靶標。”

　　在此之前，Swaroop和同事們比較了患有AMD的人群，并確定了34個小基因組區域（被稱為基因座，loci），以及這些基因座中與AMD顯著相關的52個基因變體。“然而，與其他常見和復雜的疾病一樣，大多數變體最終并沒有出現在基因組的蛋白質編碼區，它們是如何對AMD產生生物學效應的？這讓我們十分困惑，”Swaroop說。

　　于是，研究人員探討了這些變體是否可能增強AMD相關基因，例如啟動某些基因的啟動子或增加某些基因活性的增強子等。如果變異真能調節基因表達，另一關鍵的問題仍然存在：變異調節哪些基因？

　　Swaroop課題組分析了來自已故人類供體的453個視網膜（受AMD影響的主要眼組織），其中有人是AMD患者，有人不是。分析涉及對每個視網膜RNA進行測序，共鑒定出13662個蛋白質編碼序列和1462個非蛋白質編碼RNA序列。

　　為了尋找調節視網膜基因表達的遺傳變異，他們采用表達數量性狀基因座（eQTL）分析。計算方法使研究人員能夠檢測出視網膜中表達的基因與之前確定的900萬個基因突變之間的模式關系。具體地說，他們尋找的是對AMD患者和非AMD患者基因表達變化負責任可能性較高的變體。分析指出，早期研究確定的34個AMD基因座中，有6個是靶向疾病的。

　　此外，將這些數據與早期的AMD研究結合起來還確定了另外3個靶向AMD基因，它們從未在AMD中被證明過起作用。這項分析還提示了多達20個額外的候選基因，為AMD病理學相關基因和通路提供了洞察力。

　　“到目前為止，AMD的大多數研究都集中在DNA的遺傳變異分析上，這項研究首次利用到轉錄組（RNA）數據，擴展了AMD的基因結構，”目前在貝勒醫學院就職的Rinki Ratnapriya博士說。

　　最有可能的靶基因是B3GLCT和BLOC1S1，它們可能直接影響AMD相關的細胞功能，如信號傳導、蛋白質分解和處理、細胞外基質的穩定性和細胞分布的基礎建設。

　　“重要的是，定義基因變異如何影響基因的表達能力，為觀察眼睛的生物學開辟了全新的方向，”Swaroop說。

　　他們開發了一個視網膜基因表達數據庫，EyeGEx，為視覺研究人員提供了除AMD以外其他疾病（如糖尿病視網膜病變和青光眼）的遺傳線索。

　　AMD是一種復雜的疾病，受遺傳和行為因素混合影響，病因目前尚不清楚。但人們發現，例如吸煙會增加患病風險，而吃綠色蔬菜和魚類則會降低患病風險。需要更多研究來了解這些環境因素如何與基因相互作用，從而促進疾病的發展和其嚴重性。

　　未來的研究中心可能旨在解釋靶向AMD基因的功能，以確定它們與AMD病理學的關系，并尋找新治療策略靶點。