膠體所致凝血障礙的逆轉
遺憾的是,重癥監護治療中還不存在沒有潛在風險或副作用的藥物。治療凝血障礙的常規策略是風險意識、聯合管理的預防方法及對副作用進行針對性的治療。一些復方制劑如活性止痛藥及其輔助藥物的復合制劑可用于對抗常見副作用頑固性便秘(如奧地利維也納Targin,Mundipharma有限公司的羥考酮和納洛酮的復合制劑)。如果這種活性藥物與輔助用藥的配伍能夠被證明有效、安全、經得起考驗且不存在沒有副作用的替代治療,那么這樣的藥理學方法似乎可以被接受。
如果限制膠體的輸注并以個體化的前負荷和/或微循環目標為依據輸注膠體(膠體也沒有濫用于常規液體置換),血凝塊強度的劑量依賴性副作用可能會降到最小,且最有可能無需逆轉。但由于要利用膠體優于晶體的容量效應,其處方的開具較為復雜;為了逆轉膠體所致的血凝塊強度降低,還會聯用濃縮的纖維蛋白原。體內動物實驗的可行性研究表明,濃縮的纖維蛋白原能夠迅速將MCF逆轉至基線值。但某些體外實驗中HES誘發的FIBTEM減少可以被濃縮的纖維蛋白原或冷沉淀徹底逆轉,其他實驗卻不能。與明膠、白蛋白相比,降低體溫時HES引起的MCF減少對濃縮纖維蛋白原的反應較弱,聯用濃縮XIII因子后可以改善逆轉。這些實驗結果提示,使用白蛋白和明膠復蘇后可應用濃縮的纖維蛋白原。不論用何種稀釋液進行測試,體外單獨應用濃縮的VIII因子都不能改善ROTEM指標。
由于尚未發現血栓栓塞事件的臨床和組織病理學表現,提示用于逆轉的濃縮凝血因子是安全的。同樣,與冷沉淀和血漿相反,輸注濃縮的纖維蛋白原后并未出現潛在的凝血酶生成增加,提示了一種以異體血液制品為基礎的逆轉血栓風險的方法。
膠體所致凝血障礙的臨床意義
問題是,臨床上的實驗室參數異常是否與出血表現、負荷和危害相關?液體所致的凝血病是否是貧血、輸血和死亡獨立的危險因素?或者,是否增加了資源的使用和消耗?由于世界衛生組織(WHO)主張多模式聯合治療的病人血液管理(PBM),患者安全和醫療保健經濟學得到了更多的關注。液體固有的副作用如稀釋相關的貧血和稀釋性凝血病可能會抵消液體在PBM中的作用(增加對貧血的耐受性),因此應用時需仔細考慮。PBM要求全世界的醫生限制性輸血,并根據生理學指征而非血紅蛋白水平輸注懸浮紅細胞。
療效研究的結果頗具爭議。2013年發布的一項meta分析沒有發現特他淀粉對外科患者的副作用。在納入了3280例患者的38個實驗中沒有發現失血量增加;在20個納入了2151位患者的實驗中,異體輸血沒有增加,也沒有顯著的死亡率上升。近來更多的證據證實,腹部大手術及心臟手術患者輸注HES后失血量或輸血需求沒有增加。神經外科患者輸注HES后失血量也沒有增加。但部分研究顯示,心臟手術中盡管失血量相似或凝血功能正常,輸血的需求也會增加。這一結果可能是由于以血紅蛋白水平而非生理需求作為輸血指征;與晶體相比,由于膠體具有更好的容量效應,輸注后血紅蛋白下降得更多。骨科患者輸注HES后可見輸血量減少,死亡率下降,住院時間縮短以及感染減少。但也有部分作者報道失血量增加。甚至有報道,那些輸注HSE后導致進行性血凝塊強度降低的患者死亡率也有所增加。血栓彈力圖最大波幅在正常范圍內降低是死亡率的獨立預測因子。在動物實驗中,輸注白蛋白對于減少失血量、提高生存率似乎是有益的。
HES治療危重癥和膿毒癥患者的研究結果也存在爭議。盡管患者平均增長18mlFFP有顯著的統計學意義,但似乎沒有臨床意義。有人認為,接受特他淀粉治療的膿毒癥患者若血液處于高凝狀態而TEG沒有增加可用以預測死亡和出血。一些試驗顯示HES對失血量沒有影響,另一些實驗則發現使用HES會增加嚴重出血事件及輸血率。但后一類研究中使用特他淀粉的適應癥及劑量也受到批評:并非藥物本身,而是其使用方式被認為有害。而事后的比較分析和meta分析更關注方法論,并將其隱藏在高質量的循證醫學要求之后。
盡管有待進行關注重癥醫學質量共性的精確試驗,但不得不承認,現有實驗中令人擔憂的跡象仍暗示HES存在不利影響:患者安全管理要求避免在危重癥患者中應用HES。
社會視角
在歐洲醫藥機構發表聲明之后,出于法醫學的考慮,HES在歐洲的處方更少了。歐洲醫藥機構主張靜脈輸注任何液體時都要思慮再三,并認為液體也是藥物。有趣的是,雖然缺乏白蛋白或明膠安全問題的證據,但人們正在避免使用越來越多的其它膠體制劑。人類藥品相互認可和分散評審程序協調組(CMDh)聲明,醫療專業人員需考慮:
僅在治療失血所致的低血容量、且單獨使用晶 體液不足時方可使用HES。
根據本文,當局強化了個體化用藥,如監測前負荷來評估低血容量。這對于傳統的基于壓力的管理策略來說是一個進步。失血被定義為輸注膠體HES的先決條件;明確指出置換細胞外液的丟失不是輸注膠體的指征。由于晶體液療效的缺失僅僅是主治醫師在選擇更有效的膠體前所預見的,這一現象也確實不需要在個體患者身上印證,因此文章的措辭為個性化決策的制定留有余地。
HES溶液對于嚴重凝血障礙的患者禁用。一旦出現凝血功能障礙應停用HES。反復使用時應密切監測凝血功能。
CMDh組要求臨床醫生在沒有明確規定實驗室檢查、等級和病理機制適當方法的情況下重復監測實際的凝血潛力。從實踐的觀點看,“嚴重凝血障礙”最可能表現為APTT和INR延長超過正常值的1.5倍。然而,全身凝血試驗用以評估圍術期的出血機制及稀釋性凝血的“最初表現”并不恰當。CMDh最新的聲明可能會建議在FIBTEM中血栓強度低至醫院內部使用纖維蛋白原替代品的臨界值時停止輸注HES。圍術期出血即使還存在使這一敏感的粘彈性指標惡化的其他機制,不使用HES以避免額外打擊也是合理的。在血凝塊強度得以修正后(如使用了纖維蛋白原替代物),當存在出血、低血容量及血流動力學不穩定時可能需要繼續輸注HES。