那場制藥史上最悲催臨床實驗如何拯救了現在的我們

　　英國倫敦的諾斯威克和圣馬可醫院的重癥監護部，有一天突然接受了一個名叫David Oakley的危重病人，他有以下的臨床癥狀：

• 發燒，頭疼，肌肉酸痛；

• 惡心，嘔吐，腹瀉；

• 呼吸不暢，嚴重的病人血紅蛋白氧飽和度僅為70%，肺部有浸潤；

　　和他同時入院的，還有另外五位癥狀類似的病人。他們進入重癥監護后，又發展出如下癥狀：

　　大面積雙肺感染，X光胸片呈現出所謂的“大白肺”，嚴重的患者需要吸氧，氣管切開插管，和呼吸機來維持供氧；

　　腎衰，需要靜脈透析來維持生命。

　　有一個病人出現嚴重敗血癥。

　　全國的新冠肺炎疫情肆虐一個多月以來，排山倒海般的信息轟炸，疫情通報，和自救防護宣傳，仿佛把全國人民都訓練成半個肺病專家了。我們也許很快發現，這幾個病例的癥狀和當前人人談之色變的新冠肺炎非常類似。難道說新冠病毒在倫敦也集中爆發了？

　　并非如此，這幾個病例其實是在15年前被報道的，這件事的來龍去脈究竟如何，它和我們當下面臨的新冠危機又有什么關系？回憶起來，我對這件事的了解，源于我在2006年八月底接到的一個電話。

　　當年我在一家美國的合同研究組織（CRO），負責幾家制藥公司藥物人體實驗（Clinical Trial）的數據管理和分析解讀。一般來說，藥廠的全職人員比較繁忙，他們的時間更“金貴”，所以他們往往把數據收集管理做報表這樣的“臟活累活”，外包給獨立的合同工，我們CRO就是這樣糊口的。

　　長話短說，電話是XXX公司的CMO打來的，CMO就是Chief Medical Officer，首席醫學總監。這個職位是制藥公司的靈魂，名頭聽上去也挺唬人。其實呢，這個XXX公司只有倆固定員工：一個是CEO，負責融資，也就是到處吹牛，另一個就是這位CMO，他主管具體業務，目前只有一個產品在臨床實驗中。

　　CMO在電話里聽上去挺急的，他要我務必把他們那個人體實驗的細胞因子血常規化學分析數據在三天內整理匯總出來，呈給他們審閱。我一聽就急了，因為根據合同規定，這份報告Deadline是在兩個月之后，現在很多數據正躺在診所的病例紙上，還沒錄入電腦呢。巧婦難為無米之炊，更何況幾天后我要去邁阿密海灘度假去了。

　　CMO有點神秘地向我解釋：你還不知道？英國制藥界出了大事故了。美國的FDA也警覺了，很可能要對我們這樣類似的臨床實驗項目加強監管，所以我們必須提早下手準備！

　　在他的提示下，我才讀到了美國《科學》雜志發在八月份的一篇新聞報道，題目是《臨床研究：一個新藥人體實驗失敗的教訓》。原來德國有一家小公司叫TeGenero，他家有一個產品叫做TNG1412的ZL，在得到英國政府的批準后，于倫敦開展首次注射于人體的實驗。他們招了8個志愿者試藥，實驗在同一天進行。結果實驗進行不到一半，第一個志愿者就開始頭疼，隨即嘔吐，很快受試者一個接一個都挺不住了，甚至出現了全身各種器官衰竭的前兆。現場負責大夫Daniel Bradford，是一位參與過300多種藥物試驗的臨床專家，但是他對這樣排山倒海般的毒副作用也是聞所未聞，在束手無策糾結了12小時之后，才把6個重病的全送附近的諾斯威克和圣馬可醫院急診室，于是就出現了本文開始的那一幕。

　　還有兩個人安然無恙，因為他們接受的是安慰劑，兩個幸運的人。

　　重癥監護室的大夫，在看到病人呼吸困難的癥狀，和肺部的CT光片之后，第一感覺和我們這些被新冠肺炎徹底科普過的觀眾一樣 ，判斷這更像是一種意外感染引起的肺炎，也許是藥物被病原污染，甚至有人故意投毒？

　　其實現場護士已經在第一時間報案了，蘇格蘭場迅速接管了實驗病房，把注射藥物的器皿管線儀器全部封存，掘地三尺不找出真兇誓不罷休。最后，即使是最嚴格的偵察也證明，這個由德國制藥化工巨頭Boehringer Ingelheim生產的產品，在工藝流程純度稀釋上每一步都無懈可擊。人為投毒的懷疑也是子虛烏有。

　　這個肺炎癥狀的根子，其實就在這個藥物的作用機制上。

　　談這個藥物的機制之前，讓我們先回到這個我們無比憎恨卻又不得不時時關注的焦點話題上：新冠肺炎。

　　新型冠狀病毒的顆粒表面上，有一種象刺突一樣的分子，它們能靈敏地識別人粘膜細胞表面上的一種蛋白質叫血管收縮素轉化酶2（ACE2）。這樣人細胞和空氣中傳播的病毒顆粒一親密接觸，細胞表面象大海波浪般起伏流動的膜質，會很容易地把病毒包裹進自己的體內。

病毒入侵細胞

　　病毒進入細胞，就反客為主，利用主人家的杯盤碗碟大吃大喝，很快就復制出一大群自己來。但是宿主細胞也并非束手就擒，他內部的一些防御性酶也會反擊，甚至把病毒的身體切成小片，然后把這些病毒的尸體碎片展示在細胞表面，咋一看，這種機理就仿佛是把敵人斬首示眾一樣。

　　其實，這更像是人體防御系統的萬里長城烽火臺上燃起的狼煙。免疫學的原理告訴我們，人免疫系統的一種利器叫T細胞，他們表面上有一種特殊的分子叫TCR（T Cell Receptor），能專門識別被展示在病毒所侵蝕的細胞表面上的病毒殘體。然后，接到警報的T細胞群，就仿佛是看到烽火之后奉命趕來的援軍，聚集在病毒入侵的地點，或者親自摧毀敵人，或者釋放大量白介素干擾素等一類叫做細胞因子（Cytokine）的物質，進一步激活T細胞和其他免疫成分，消滅敵人于國門。

　　但是免疫激活是人體大殺器，為了對其施加精密的調控，大自然給它設計了兩個閥門。在抗病毒的過程中，TCR的警訊和激活僅僅是其中一個；而為了達到最大動員，T細胞必須同時開啟第二道開關：一種叫做CD28表面分子的活化。

　　本文開頭提到的這個造成悲催后果的實驗藥物TGN1412，恰恰就是一種針對CD28的超強激化劑。那么科學家如此設計的理念何在呢？

　　近年來隨著生活水平和科技的提高，病毒細菌引起的感染現象已不是人類的頭號殺手，而癌癥對我們的威脅卻與日俱增。所以科學家長久以來有一個夢想：讓人類自身免疫系統，不僅能殺死入侵的病原，也能夠消滅自體產生的腫瘤。

　　但是癌癥細胞并不攜帶外界病原的信號，就無法有效打開免疫激活的第一道閥門TCR。所以科學家的思路就是退而求其次，干脆盡可能地開放CD28這第二個閥門，也許能賦予免疫系統以抗癌能力。所以他們設計了CD28的超強激活劑，TGN1412。

　　在這個惹了大禍人體實驗中，科學家對該藥物激活免疫系統帶來的毒性，估計不足。因為他們很清楚，兩個閘門僅僅被開放了一個。更何況，為了安全起見，人體用TGN1412的劑量僅僅是猴子有毒劑量的五百分之一。

　　但是悲劇還是發生了。

　　從某種意義上說，這次人體實驗的失敗，并非是由于科學家的假說錯了，恰恰相反，這個假說太正確了，它的成功超出了所有人的想象。CD28這第二道閘門，果然被TGN1412打開，竟引發了洪水奔流直下，全身免疫系統徹底進入瘋狂狀態，盲目攻擊自體的心肺腎。有一個醫學術語把這個現象叫做“炎癥風暴”（Cytokine Storm）。

　　再回到新型冠狀病毒，它的入侵被T細胞識別，首先打開的是TCR這第一道閥門。但是因為這個病毒太新了（畢竟沒有多少人整天和蝙蝠親密接觸），T細胞的反應超強，結果也是一開閘激流就把堤壩沖毀了汪洋一片，也形成了“炎癥風暴”，這才是新冠肺炎患者的真正殺手。

　　在這里，藥物毒性和新冠肺炎，分別打開不同的閘門，兩種機制殊途同歸，因此他們有如此類似的臨床表征：從發燒肌痛呼吸不暢，到肺部白影，再到大面積的器官衰竭，心肌炎和敗血癥。所以，我們在媒體報道中看到病患的“大白肺”，以為是病毒在肺泡細胞中的瘋狂繁殖的影像，其實不然，那是被病毒迷惑的免疫系統在盲目地吞噬自體器官。TGN1412這個失敗的藥物，并不含任何病毒，也能在受試者的肺部誘導出同樣的癥狀。

　　作為一種新藥，TGN1412在第一次人體實驗中就造成百分之百受試者生命垂危，這個記錄在制藥史上只能遺臭萬年了。不過，這個藥所代表的運用自身免疫系統攻擊癌細胞的理念，卻從昔日不入方家法眼的旁門左道，發展成為當代癌癥藥物研發的玄門正宗。

　　2018年，運用免疫激活抑制癌癥理論的奠基人，美國科學家James P. Allison日本的本庶佑共享諾貝爾醫學獎。他們找到了在腫瘤中天然抑制免疫攻擊的一種獨門絕招，學名叫PD-1，然后用藥物將其廢去，負負得正，也能催發免疫系統的殺癌活性。這比TGN1412直接激活T細胞，給免疫系統開閘放水的糙快猛模式，算是相對和風細雨的方式了。

　　根據權威機構的預測，在未來三年中，占據世界藥物銷售排行榜前四的暢銷藥，會有三種是抗腫瘤藥，其中兩個都是拜免疫激活理論所賜的神藥。排名榜首的，是制藥巨頭默克的吉舒達（Keytruda），它在2018年的年銷售額達到了72億美元。美國前總統卡特今年94，他得了皮膚癌，擴散到大腦，媒體給他的訃告都寫好了，但是老爺子注射了幾個療程的吉舒達，病灶就消失得干干凈凈，繼續紅光滿面精神矍鑠。

　　免疫抗癌為什么這么神？讓我們看一看新冠肺炎患者特征性的“大白肺”就明白了，在那里面，免疫系統就仿佛是餓狼撲食一般在吞噬粉碎著自體的肺臟。以這樣的殺傷力，如果用對了地方，那昔日瘋長到處亂竄的腫瘤細胞焉能不滅？

　　當然，任何涉及免疫激活的藥物，都擺脫不了“炎癥風暴”的陰影，不過，科學家用十幾年來的努力，終于把這匹脫韁野馬控制在可以駕馭的范疇內。根據最新發表的針對惡性淋巴癌的免疫細胞療法，嚴重“炎癥風暴”的比例為五十分之一，而它的有效率則高達70%。

　　在這樣天翻地覆般的進步里面，不能不說也有15年前TGN1412實驗事故中那六位志愿者的貢獻。沒有他們用肉體給全世界直播“炎癥風暴”的鐵拳，就沒有未來制藥界對這一免疫療法頭號副作用的精心研究和小心避免。

　　只是他們的遭遇實在太慘，六個人里的五個人，在被全力搶救了兩星期后，終于出院，但是沒有人能預測他們的免疫系統是否遭到了不可逆的損傷，他們被醫生告之避免乘坐公交鐵路民航，養成戴口罩的習慣，因為任何病原的入侵都可能對他們形成致命的威脅。在賠償方面，擁有這個倒霉藥ZL的TeGenero，在事發時銀行里只有兩百萬美元，連搶救病人的急診室的賬單都付不清。官司打到最后，還是負責給TeGenero管理臨床運作的CRO公司Parexel，賠給了志愿者們一筆數目不詳的補償金。

　　這個事故讓全世界制藥界都打了個寒戰。美國的FDA也采取了一些馬后炮般的措施，對一些象TeGenero這類小型皮包公司產品的臨床研發加強了審計。這也就是為啥我們的客戶，那個倆人小公司的“首席醫學執行官”給我心急火燎打電話催數據的原因了。我把前前后后的文獻一看，深切體會人家的心情，集合團隊緊忙慢趕，我自個也熬了個通宵，終于在享受佛羅里達金色海灘之前，把任務趕完寄走了事。結論是，在我們專業而用心的管理下，他們的人體試驗被證明是安全的。

　　值得慶幸的是，國際藥監組織對此事的反思，并沒有停留在事后追查這樣簡單的應付差事上。英國衛生部組織了一個獨立調查委員會，從藥物機理，實驗設計，和臨床操作上對本次事故徹底調查，從保護病患安全的角度，給未來的人體臨床研究提出了22條改進措施。

　　藥廠的宗旨固然是患者的福祉與安全至上，但他們畢竟是以盈利為目的。在商言商，他們設計人體實驗有兩條重要原則，第一省錢，第二要快。

　　以TGN1412為例，TeGenero把具體的臨床運作包給了CRO巨無霸Parexel，后者把試藥場所選在一個相對簡陋而應急設備不足的診所。所以，當6位病人出了緊急狀況之后，現場醫生Bradford缺乏必要的經驗和工具以應對，12個小時之后才把病患急送重癥監護ICU。于是，對付“炎癥風暴”最關鍵的頭12個小時，就這樣被錯過了。

　　所以，英國獨立委員會建議，高風險的人體臨床實驗，必須選在具有重癥監護條件的地點，以便受試者在緊急情形下能得到及時救治。

　　David Oakley是第一位接受注射的志愿者，他在注射完畢后半個小時內開始出現嚴重頭疼的癥狀，值班的護士采取的措施是用冰塊敷頭，也沒有在第一時間通知當班的醫生Bradford。所以，當David Oakley疼得在床上打滾的時候，Bradford醫生正在隔壁的病房，把致命的液體推入第五位受試者的靜脈。

　　這第五位受試者名叫Ryan Wilson， 年僅19歲，是這次試驗中最年輕，身體最強壯的志愿者，但他的后遺癥也最為嚴重。在住院四個月之后性命保住了，由于嚴重的敗血癥，他不得不接受截肢手術，切掉了全部腳趾和部分手指。

　　因此，獨立調查委員會的一個關鍵建議是，首次用于人體的實驗藥物，每個受試者給藥時間之間的間隔，必須超過24小時。

　　在我們這個新冠肺炎的時代，武漢作家方方的一句話被微博微信刷暴了：時代的一粒灰塵，落在我們每一個人頭上，就是一座大山。因為公共衛生和行政決策機構的信息不透明，反應遲緩，這個國家的每一個人都在付出沉重的代價。

　　類似的，政策制定者大筆一揮，在規則上幾個字的改動，可以改變一個平常人的命運。假如，僅僅是假如，這個規則如能TGN1412上臨床之前就實行，那么就算第一個吃螃蟹的David Oakley依舊難逃藥物毒性的傷害，其他幾位受試者卻能幸免遇難，人生剛剛開始的Ryan Wilson就能保全他的手腳。

　　一晃快15年過去了，

　　David Oakley結婚已經10年，有了三個可愛的孩子，沒有留下明顯的后遺癥；

　　其他五位受害者，除了副作用最嚴重的Ryan Wilson不幸截肢外，也都還算安好；

　　當值醫生Daniel Bradford，從此再沒有涉足臨床藥物試驗的領域；

　　生產這個“毒藥”的TeGenero，在事故發生兩個月后宣布破產，和無數新藥小公司一樣，比如筆者服務過的那個二人小藥廠，在市場的潮起潮落中不知所終；

　　獨立調查委員會的全部22條建議，被歐洲藥監局和美國FDA接受，在未來的新藥臨床試驗中強制實行；

　　在制藥史上留下惡名的免疫激活劑TGN1412，在重新包裝改名換姓之后，居然在2013年重出江湖，再上臨床。不過，這一次的注射劑量，是當年的千分之一。

　　臨床結果顯示，這個一度的廢藥和毒藥，在治療自免疫疾病領域里依然有強勁潛力。而且這一次，沒有炎癥風暴。

　　參考文獻：

　　Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412.

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa063842