里程碑進展：癌癥免疫療法首個CART獲批上市

　　來自FDA的最新消息，第一個基因治療方法CAR-T細胞藥物批準上市，這種藥物名稱為Kymriah（tisagenlecleucel），主要用于治療3歲-25歲的急性淋巴細胞白血病的復發性或難治性患者。

　　急性淋巴細胞白血病ALL是是一種起源于B系或T系淋巴祖細胞的腫瘤性疾病，也是最常見的兒童癌癥。如果多次復發或者出現難治性B細胞ALL，那么患者五年無病生存率低于10％－30％。Emily Whitehead就是這樣一位患者，但是幸運的是，幾年前她參加了CAR-T臨床試驗。

　　在這項臨床試驗中，研究人員一次治療能夠讓83％的患者進入完全緩解，即白血病的癥狀和體征完全消失了。要知道，這些患者可不是普通的白血病患者，他們已經歷了各種可能的治療方法，如化療、靶向治療等。因此最終FDA正式批準了諾華公司的CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel）上市。

　　何為CAR-T療法

　　CAR-T全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效的新型細胞療法，被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞。自從魏澤西事件后，自體免疫治療的臨床應用已被“剎車”，由于監管不力而導致的混亂最后就由這種很有希望的腫瘤治療方法背了鍋。

　　相比之下在美國，2016年7月6日，JunoTherapeutics公司的JCAR015產品在針對成人復發或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的Ⅱ期臨床試驗中導致2例患者腦水腫死亡而被叫停。7月12日,FDA在審核JUNO遞交的患者知情同意書、試驗方案等四項修訂材料后排除JCAR015產品本身問題,宣布許可JCAR015繼續進行臨床試驗。JCAR015從試驗暫停到恢復用時僅僅6天(包括非工作日)，遠超30天的預期，FDA的積極態度顯著降低事件對于CAR-T領域的負面影響。普遍認為CAR-T細胞療法仍是當下最具前景的腫瘤精準療法，該事件并不影響CAR-T產品市場化進度，一些科學家預計第一個產品大概率在2017年上市。

　　果然，Kymriah上市了。

　　Kymriah的作用機制及用藥劑量

　　Kymriah作為一款需要基因改造的自體T細胞免疫療法，其每一次攝入都是針對患者自身T細胞的個性化療法。Kymriah從個體患者的體內收集并提取出T細胞，并在生產中心進行遺傳改造，使T細胞產生靶向并殺傷帶有CD19抗原的白血病細胞。當這些T細胞改造完成后，就會被輸注回患者體內，繼而殺死癌細胞進行治療。

　　用藥劑量：

　　50kg以下，0.2-5*106 個CAR陽性T細胞/kg體重，靜脈注射；

　　50kg以上，0.1-2.5*108個CAR陽性T細胞/kg體重，靜脈注射。

　　療程包括首先進行淋巴細胞清除化療：氟達拉濱（30mg/m2，靜脈注射，每天一次，連續4天）聯合環磷酰胺（500mg/m2，靜脈注射，開始注射氟達拉濱時每天一次，連續2天）。淋巴細胞清除化療完成后的2-14天內，靜脈注射Kymriah。

　　Kymriah的安全性及副作用

　　Kymriah的安全性與療效在一個難治性或復發性B細胞前體ALL的兒童和年輕患者多中心的臨床試驗中得到證實：在治療的3個月內，CAR-T療法帶來的總體緩解率達到了83％。

　　用Kymriah治療有潛在的嚴重副作用。可能會產生例如細胞因子釋放綜合征（CRS）的風險警告，因為CRS的存在，會引起高熱和流感樣癥狀，因為CAR T細胞的快速增殖，也產生神經系統損傷的重度損傷反應。 CRS和神經系統事件都可能危及生命。

　　Kymriah的其他嚴重副作用還包括嚴重感染，低血壓（低血壓），急性腎損傷，發熱和氧氣減少（缺氧）。大多數癥狀出現在輸入Kymriah后1至22天。由于CD19抗原也存在于正常的B細胞上，而Kymriah也會破壞產生抗體的正常B細胞，因此存在長時間感染的增加風險。

　　專家意見

　　諾華將Kymriah定價為47.5萬美元。但一些科學家認為CAR-T療法不適合做癌癥治療的一線用藥。對于大多數白血病患者，通過便宜的化療即可治愈，根本沒必要接受又貴又復雜，還存在一定風險的CAR-T療法。

　　不過正如FDA的生物制劑評估中心總監Peter Marks博士所說，Kymriah是首例以細胞為載體的基因治療方法，可滿足兒童和年輕人對這種嚴重疾病的重要需求。這類患者存在非常有限的選擇，而Kymriah的出現不僅為這些患者提供了一種新的治療方案，更重要的是在臨床試驗中可以顯示出有希望的緩解率和提高存活率的治療方案。

　　更多消息：

　　幾天前，FDA正式批準輝瑞旗下抗白血病新藥Besponsa (inotuzumab ozogamicin)用于成人復發性及難治性前體B細胞淋巴細胞白血病（ALL）。

　　Besponsa是一種抗體藥物偶聯物，靶向結合癌細胞表面CD22抗原，抑制其異常增殖。此前先后獲得FDA授予的"孤兒藥"資格、突破性療法和優先審批權，最終為其沖刺上市縮短了大量的時間。（

　　FDA的審批意見主要依據Besponsa的一項療效及安全性臨床試驗。該試驗共招募326名經治療的復發性或難治性B細胞ALL患者參與。這些患者被隨機分成兩組，分別接受Besponsa或者化療，考察治療后的患者完全緩解率（CR）。結果顯示Besponsa治療組完全緩解率達到35.8%，中位生存期為8.0個月。化療組完全緩解率為17.4%，中位生存期為4.9個月。