重結晶的原理和經典問題案例（一）

在有機合成實驗和藥物生產的過程中，我們最常用的純化方式當屬重結晶了，所以如何進行正確的重結晶操作很重要，但了解重結晶原理和與之相關案例同樣不容忽視。

重結晶(recrystallization)(chóngjiéjīng)是將晶體溶于溶劑或熔融以后，又重新從溶液或熔體中結晶的過程。重結晶可以使不純凈的物質獲得純化，或使混合在一起的鹽類彼此分離。其中它是物理化學作用的結果。

原理

固體有機物在溶劑中的溶解度與溫度有密切關系。一般是溫度升高，溶解度增大。若把固體溶解在熱的溶劑中達到飽和，冷卻時即由于溶解度降低，溶液變成過飽和而析出晶體。

利用溶劑對被提純物質及雜質的溶解度不同，可以使被提純物質從過飽和溶液中析出。而讓雜質全部或大部分仍留在溶液中(若在溶劑中的溶解度極小，則配成飽和溶液后被過濾除去)，從而達到提純目的。

選擇溶劑的條件

1.不與被提純物質起化學反應，例如脂肪族鹵代烴類化合物不宜用作堿性化合物結晶和重結晶的溶劑;醇類化合物不宜用作酯類化合物結晶和重結晶的溶劑，也不宜用作氨基酸鹽酸鹽結晶和重結晶的溶劑。

2.選擇的溶劑對欲純化的化學試劑在熱時應具有較大的溶解能力，而在較低溫度時對欲純化的化學試劑的溶解能力大大減小。

3.對雜質的溶解非常大或者非常小(前一種情況是使雜質留在母液中不隨被提純物晶體一同析出;后一種情況是使雜質在熱過濾時被濾去)

4.選擇的溶劑沸點不宜太高，以免該溶劑在結晶和重結晶時附著在晶體表面不容易除盡。用于結晶和重結晶的常用溶劑有：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六環、四氯化碳、苯、石油醚等。此外，甲苯、硝基甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等也常使用。

二甲基甲酰胺和二甲亞砜的溶解能力大，當找不到其它適用的溶劑時，可以試用。但往往不易從溶劑中析出結晶，且沸點較高，晶體上吸附的溶劑不易除去，是其缺點。

乙醚雖是常用的溶劑，但是若有其它適用的溶劑時，最好不用乙醚，因為一方面由于乙醚易燃、易爆，使用時危險性特別大，應特別小心;另一方面由于乙醚易沿壁爬行揮發而使欲純化的化學試劑在瓶壁上析出，以致影響結晶的純度。更強的溶劑，如甲醇、水等，應實驗極性較小的溶劑，如丙酮、二氧六環、苯、石油醚等。

適用溶劑的最終選擇，只能用試驗的方法來決定。若不能選擇出一種單一的溶劑對欲純化的化學試劑進行結晶和重結晶，則可應用混合溶劑。混合溶劑一般是由兩種可以以任何比例互溶的溶劑組成，其中一種溶劑較易溶解欲純化的化學試劑，另一種溶劑較難溶解欲純化的化學試劑。一般常用的混合溶劑有：乙醇和水、乙醇和乙醚、乙醇和丙酮、乙醇和氯仿、二氧六環和水、乙醚和石油醚、氯仿和石油醚等等，最佳復合溶劑的選擇必須通過預試驗來確定。

5.能給出較好的晶體

6.無毒或毒性很小，便于操作

另外，盡可能選擇單一溶劑，這樣在大生產時也可較好的解決母液回收套用問題，降低成本。研究時，混合溶劑一般會有更好效果。還有安全，價廉也是考慮因素。選擇好溶劑后進行溶解：

溶解

通過試驗結果或查閱溶解度數據計算被提取物所需溶劑的量，在將被提取物晶體置于錐形瓶中，加入較需要量稍少的適宜溶劑，加熱到微微沸騰一段時間后，若未完全溶解，可再添加溶劑，每次加溶劑后需再加熱使溶液沸騰，直至被提取物晶體完全溶解(但應注意，在補加溶劑后，發現未溶解固體不減少，應考慮是不溶性雜質，此時就不要再補加溶劑，以免溶劑過量)。

注意事項：

1.溶劑量的多少，因同時考慮兩個因素。容極少則收率高，但可能給熱過濾帶來麻煩，并可能造成更大的損失;容極多，顯然會影響回收率。故兩者應綜合考慮。一般可比需要量多加20%左右的溶劑(有人認為一般可比需要量多20—100%的溶劑)。

2.可以在溶劑沸點溫度時溶解固體，但必須注意實際操作溫度是多少，否則會因實際操作時，被提純物晶體大量析出。但對某些晶體析出不敏感的被提純物，可考慮在溶劑沸點時溶解成飽和溶液，故因具體情況決定，不能一概而論。例如，本次實驗在100℃時配成飽和溶液，而熱過濾操作溫度不可能是100℃，可能是80℃?也可能是90℃?那么在考慮加多少溶劑時，應同時考慮熱過濾的實際操作溫度。

3.為了避免溶劑揮發及可燃性溶劑著火或有毒溶劑中毒，應在錐形瓶上裝置回流冷凝管，添加溶劑可從冷凝管的上端加入。

4.若溶液中含有色雜質，則應加活性炭脫色，應特別注意活性炭的使用。

乘熱過濾

1.若為易燃溶劑，則應防止著火或防止溶劑揮發。

2.應注意濾紙的折疊方法及操作要領(包括漏斗的預熱、濾紙的熱水潤濕等);應洗凈抽濾瓶，注意和濾紙的大小、濾紙的人潤濕等操作，開始不要減壓太甚，以免將濾紙抽破(在熱溶劑中，濾紙強度大大下降)。

結晶

1.將濾液在室溫或保溫下靜置使之緩緩冷卻(如濾液已析出晶體，可加熱使之溶解)，析出晶體，再用冷水充分冷卻。必要時，可進一步用冰水或冰鹽水等冷卻(視具體情況而定，若使用的溶劑在冰水或冰鹽水中能析出結晶，就不能采用此步驟)。

2.有時由于濾液中有焦油狀物質或膠狀物存在，使結晶不易析出，或有時因形成過飽和溶液也不析出晶體，在這種情況下，可用玻棒摩擦器壁以形成粗糙面，使溶質分子成定向排列而形成結晶的過程較在平滑面上迅速和容易;或者投入晶種(同一物資的晶體，若無此物質的晶體，可用玻棒蘸一些溶液稍干后即會析出晶體)，供給定型晶核，使晶體迅速形成。加晶種的時機：晶種加得過早，晶種溶解或產生的晶型一般較細;加的晚，則溶液里可能已經產生了晶核，造成結晶可能包裹雜質。

3.有時被提純化合物呈油狀析出，雖然該油狀物經長時間靜置或足夠冷卻后也可固化，但這樣的固體往往含有較多的雜質(雜質在油狀物中常較在溶劑中的溶解度大;其次，析出的固體中還包含一部分母液)，純度不高。用大量溶劑稀釋，雖可防止油狀物生成，但將使產物大量損失。這時可將析出油狀物的溶液重新加熱溶解，然后慢慢冷卻。一當油狀物析出時便劇烈攪拌混合物，使油狀物在均勻分散的狀況下固化，但最好是重新選擇溶劑，使其得到晶形產物。

抽氣過濾

減壓過濾程序介紹：剪裁合符規格的濾紙放入漏斗中→用少量溶劑潤濕濾紙→開啟水泵并關閉安全瓶上的活塞，將濾紙吸緊→打開安全瓶上的活塞，再關閉水泵→借助玻棒，將待分離物分批倒入漏斗中，并用少量濾液洗出粘附在容器上的晶體，一并倒入漏斗中→再次開啟水泵并關閉安全瓶上的活塞進行減壓過濾直至漏斗頸口無液滴為止→打開安全瓶上的活塞，再關閉水泵→用少量溶劑潤濕晶體→再次開啟水泵并關閉安全瓶上的活塞進行減壓過濾直至漏斗頸口無液滴為止(必要時可用玻塞擠壓晶體，此操作一般進行1—2次)。如重結晶溶劑沸點較高，在用原溶劑至少洗滌一次后，可用低沸點的溶劑洗滌，使最后的結晶產物易于干燥(要注意該溶劑必須是能和第一種溶劑互溶而對晶體是不容或微溶的)。抽濾所得母液若有用，可移至其它容器內，再作回收溶劑及純度較低的產物。

結晶的干燥和純度判定

在測定熔點前，晶體必須充分干燥，否則測定的熔點會偏低。固體干燥的方法很多，要根據重結晶所用溶劑及結晶的性質來選擇。

1.空氣涼干(不吸潮的低熔點物質在空氣中干燥是最簡單的干燥方法)。

2.烘干(對空氣和溫度穩定的物質可在烘箱中干燥，烘箱溫度應比被干燥物質的熔點低20—50℃。

3.用濾紙吸干(此方法易將濾紙纖維污染到固體物上)

4.置于干燥器中干燥

結晶的純度判定都是一般的常規方法。不過某些產品作的多了，可以憑經驗的，如該樣品經過多次重結晶后，看到應該出現的那種晶型，根據以往檢測結果，其含量應該八九不離十了，不確定的可以用HPLC測定。

判定結晶純度的方法：理化性質均一;固體化合物熔距≤ 2℃;TLC或PC展開呈單一斑點;HPLC或GC分析呈單峰。

重結晶經驗總結

結晶過程涉及氣體、液體或溶液相中的離子、原子或分子有序的進入固態中有規則的位置。初始階段是形成晶核，接著的是在晶面上的沉積，后者可被考慮為流體與晶體間的動力學平衡，當向前速度占支配地位時，晶體就生長，影響平衡的因素：包括晶體表面的化學性質，被結晶物質的濃度，晶體內和晶體周圍介質的性質。

晶體的形成是發生在出現臨界大小的晶核以后，此時生成自由能由正值，零變為負值。成核速率隨過飽和度顯著增加，為了限制晶核數量，過飽和度應盡可能的低，過飽和應慢慢到達，一旦到達這種低程度的過飽和以后，就要小心控制，使少數幾顆晶核在準平衡狀態下，慢慢生長。

在成核過程中，外部物體，諸如灰塵顆粒，往使得成核過程熱力學上更有利，所以這些顆粒要通過離心分離或過濾的方法事先去除。加晶種方法也常是控制晶核數量一種方法。溶劑的選擇(單一或復合)、結晶溫度，攪拌速度，攪拌方式，過飽和度的選擇，養晶的時間，溶媒滴加的方式和速率等等，另外，在溶解、析晶、養晶這些過程中，上述溫度、攪拌速度、時間多少、加入方式和速度還不完全一樣。所以諸多因素疊加在一起，更是覺得難度大。

一般說來，先應該選擇主要的條件，使結晶過程能夠進行下去，得到晶體，然后再優化上述條件。條件成熟后，才能進行中試和生產。。

結晶和重結晶包括以下幾個主要操作步驟：

1.將需要純化的化學試劑溶解于沸騰或將進沸騰的適宜溶劑中;

2.將熱溶液趁熱抽濾，以除去不溶的雜質;

3.將濾液冷卻，使結晶析出;

4.濾出結晶，必要時用適宜的溶劑洗滌結晶。