多環雜芳烴因其在有機電子學、分子傳感、生物成像和超分子化學等諸多領域的廣泛引用而備受關注。但是，目前這類分子的合成大多步驟冗長，效率不高，因而大大限制了該領域的快速發展。一直以來合成化學家們不斷努力尋求簡捷高效地合成該類分子的方法。過渡金屬催化C-H鍵活化策略的蓬勃發展，為該類分子合成路線的設計提供了新的思路。
菲啶化合物是一類代表性的氮雜多環芳烴，廣泛存在于天然生物堿、生物活性分子和有機功能材料中。洛桑聯邦理工學院祝介平教授課題組曾于2009年報道利用鈀催化二（雜）芳基甲酮肟酯與苯炔通過C-H環合反應來合成菲啶類化合物（Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 572），但是底物類型較為有限，特別是不兼容雜芳烴。
近日，四川大學化學學院的游勁松教授和高戈教授研究團隊基于前期酮肟醚導向的C-H/C-H交叉偶聯反應（Chem. Commun., 2015, 51, 6190）和最近發展的C-H稠合反應策略（C-H fusion reaction，指通過（雜）芳烴間串聯的C-H/C-H和C-H/Heteroatom交叉偶聯直接稠合成環的反應，J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12566），通過銥催化成功實現了醛肟醚與雜芳烴的C-H稠合反應，一鍋法高效構筑了一系列菲啶類化合物（圖1）。反應具有良好的官能團容忍性和較為寬泛的雜芳烴兼容性，苯并和簡單的五元雜環芳烴在相似但不同的條件下都是合適的底物，其中的關鍵是銀鹽的正確選擇：當使用苯并五元雜芳烴作為底物時，氧化銀是合適的氧化劑，烯基醛肟醚可兼容，但酮肟醚只能得到鄰位交叉偶聯產物；當使用簡單五元雜芳烴作為底物時，則需要氧化銀和三氟乙酸銀聯用，但烯基醛肟醚和酮肟醚均不能得到可分離的產物。
圖1. 醛肟醚與雜芳烴的C-H稠合反應和部分產物
作者對反應機理進行了詳細的研究。首先，作者制備了第一步反應中還原消除形成C-C鍵的銥絡合物IrIII-BThio和IrIII-Thio（結構經單晶衍射確認）。還原消除實驗表明這兩個銥絡合物在沒有氧化劑存在下都無法直接還原消除生成鄰位雜芳基化中間體，而當有0.5當量的氧化銀存在時則可得到，證明了第一步反應為一個氧化銀參與的IrII-IrIV催化循環（圖2）。
圖2. IrIII-BThio和IrIII-Thio還原消除實驗
作者在第二步鄰位雜芳基化中間體成環實驗中發現，中間體10的成環過程能在沒有催化劑銥的條件下進行且能夠被自由基捕獲劑TEMPO所抑制，而中間體10′的成環過程中銥催化劑是必須的，且幾乎不受自由基捕獲劑TEMPO的影響。這表明10可能經歷銀促進的自由基成環過程而10′則可能經歷銥催化的C-N鍵形成而成環。值得注意的是，改變銀鹽將導致無法成環（圖3）。另外，作者通過控制反應條件，分離得到了反應中間體異喹啉鎓鹽12和12′，這說明自由基成環過程并非經歷傳統的亞胺自由基過程，且銥催化的肟醚導向的C-H成環過程也不是一個內氧化過程。
圖3. 中間體10和10′的分子內成環實驗
銥中間體11′的還原消除實驗表明該過程不需要氧化劑參與（圖4），且作者在文中排除了肟醚作為自氧化劑的可能，因而噻吩類底物的分子內成環過程很可能經歷的是一個三氟乙酸銀參與的IrI-IrIII催化循環。
圖4. 中間體11′的還原消除實驗
基于以上機理研究，作者提出了反應的機理：首先是肟醚導向領位C-H活化雜芳基化反應，該過程經歷氧化銀參與的IrII-IrIV催化循環，在得到中間體10或10′后，苯并噻吩類底物10在氧化銀的促進下進行自由基歷程的環化反應得到鎓鹽中間體12，12受熱分解后得到稠環產物4a；而噻吩類底物10′則在銥的催化下發生噻吩3位碳氫活化，經三氟乙酸銀參與的IrI-IrIII催化循環后得到鎓鹽中間體12′，12′受熱分解后得到稠環產物5a（圖5）。
圖5. 推測的反應機理
綜上所述，作者利用C-H稠合反應（C-H fusion reaction）策略，從未修飾的底物出發一步高效合成了一系列稠雜菲啶衍生物，展現了C-H稠合反應在構筑多環雜芳烴骨架方面的潛力。深入的機理研究揭示了不同雜芳烴底物所經歷的不同的反應途徑，對繼續拓展C-H稠合反應的應用具有較大參考價值。
相關工作發表在ACS Catalysis 上，文章的第一作者是四川大學化學學院博士研究生虞志乾。