鏈霉菌天然產物沉默基因簇激活方法開發獲進展

近日，中國科學院南海海洋研究所研究員張長生團隊在國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助下，在鏈霉菌天然產物沉默基因簇的激活方法開發中取得新進展。相關成果發表于《代謝工程》（Metabolic Engineering）。

采用kasOp*-KCl協同策略激活海洋鏈霉菌中沉默天然產物生物合成基因簇。研究團隊供圖

鏈霉菌天然產物是藥物研發的重要資源。近年來，隨著測序成本的降低和生物信息學工具的普及，大量未知天然產物的生物合成基因簇序列被解析公布，亟待深入挖掘。然而，當前基因組挖掘面臨兩大核心挑戰：一是鏈霉菌生物合成基因簇在實驗室條件下大多數呈沉默或低表達狀態，其產物豐度極低；二是部分野生型鏈霉菌無法進行遺傳操作，導致其天然產物生物合成途徑挖掘受限。

針對鏈霉菌基因組挖掘中的上述瓶頸問題，研究人員開發了一種基于鹽響應啟動子的新型挖掘策略。該策略可有效激活鏈霉菌天然產物沉默基因簇，并成功應用于三種活性天然產物的激活與高產。他們在對南海來源的、含有豐富天然產物生物合成基因簇，但無法進行遺傳操作的鏈霉菌開展基因組挖掘的過程中，采用“異源表達-細菌人工染色體-啟動子工程”的協同策略對兩個沉默的大型天然產物生物合成基因簇進行激活。意外發現在培養基添加鈉鹽或鉀鹽，尤其是添加1%KCl，能夠顯著增強廣泛使用的組成型啟動子kasOp*的強度，進而高效激活其下游基因簇的表達并大幅提高目標天然產物的產量。

研究人員首次發現了行業通用的組成型啟動子kasOp*的鹽響應特性，同時通過實驗證實kasOp*-KCl策略對不同培養基、不同基因簇及常見鏈霉菌異源表達宿主均具有普適性。采用這種策略使coprisamide（聚酮-聚肽雜合環肽）、padanamide（非核糖體多肽）和SF2768（異腈酯肽）這三種活性天然產物的產量均達到目前報道的最高水平。這一發現凸顯了這種基于遺傳元件鹽響應特性的便捷基因組挖掘方法，在激活鏈霉菌沉默產物生物合成及增強其產量方面的潛在實用價值，為鏈霉菌沉默基因簇的挖掘及天然產物增產研究提供了全新工具。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ymben.2025.07.007