長端粒不能抗衰老，反而增加腫瘤風險

　　端粒是真核細胞線性染色體的末端結構，在細胞復制過程中起保護作用，避免DNA受到損傷，并且像帽子一樣有效防止染色體間末端重組、融合和染色體退化。

　　在細胞有絲分裂的過程中，端粒會隨著分裂次數的增加逐漸縮短，當端粒縮短到一定程度時便無法繼續維持染色體的穩定，從而導致細胞功能障礙直至死亡。

　　因此，端粒縮短一直以來也被認為是衰老的標志，并與多種年齡相關疾病的發生密切相關。然而，長端粒是否一定對機體有益目前尚不清楚。

　　2023年5月4日，約翰·霍普金斯大學醫學院的研究人員在國際頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了題為：Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome 的研究論文。

　　該研究發現，POT1突變會阻止端粒縮短，從而影響衰老表型并增加患多種腫瘤的易感性，其中這些表型的風險是由延長的細胞壽命和隨時間維持端粒的能力介導的。

　　這項研究提示我們，長端粒并不能為這些人提供預期的長壽命。相反，長端粒的人往往會患上一系列良性和癌性腫瘤，以及與年齡相關的血液狀況——克隆性造血。

　　這些發現挑戰了長端粒防止衰老的觀點，并提出了一個新觀點——與其說長端粒能防止衰老，不如說長端粒能讓隨著衰老而產生突變的細胞更持久。

　　POT1可以結合端粒的單鏈3 '端，是一種保守的、必需的蛋白質，可以保護端粒免受核酸外切酶的降解，此外，POT1也參與端粒酶依賴性延伸的調控。

　　該研究首先將來自五個家庭的 17 名POT1突變攜帶者及其 21 名非攜帶者親屬首先被納入研究，隨后又從另外三個家庭招募了 6 名突變攜帶者。

　　研究人員首先對13個健在的參與者進行了端粒長度評估，發現所有參與者的端粒長度都高于90%人群，其中有9個參與者的端粒長度更是超過99%的人群，且具有POT1突變的人的端粒比他們的非突變攜帶者親屬更長。

　　隨后研究人員對參與者進行了更加仔細的調研和詢問，6 名年齡在 70 至 83 歲的參與者都報告了頭發延遲變白。

　　此外，研究人員還記錄了腫瘤發生情況，包括甲狀腺良性腫瘤、乳頭狀甲狀腺癌、子宮肌瘤、軟組織肉瘤、腸系膜硬纖維瘤、腎細胞癌、尿路上皮癌、結直腸癌、惡性神經膠質瘤以及血液腫瘤等，發現參與者的腫瘤發病率明顯高于一般人群。

　　POT1突變攜帶者中淋巴樣和髓樣腫瘤的發生，以及明顯缺乏細胞對 DNA 損傷的超敏反應，支持長端粒長度提供維持克隆進化的選擇性優勢的假設。為了檢驗這一假設，對來自 12 個POT1突變攜帶者的TCRB進行測序來評估外周 T 細胞的多樣性，發現這些參與者中T細胞克隆頻率顯著增加。

　　總的來說，該研究發現了與長端粒相關的POT1突變賦予了家族性克隆性造血綜合征的易感性，該綜合征與一系列良性和惡性實體腫瘤相關。這些表型的風險是通過延長細胞壽命和隨著時間的推移維持端粒長度的能力介導的。