阿片類肽為慢性疼痛的治療開辟了替代途徑

　　基于他們之前的發現，來自盧森堡衛生研究所(LIH)感染和免疫部免疫藥理學和交互組學小組的科學家，與RTI國際藥物發現中心(RTI)(一個非營利性的研究機構)合作，已經證明了conolidine，它與新發現的阿片受體ACKR3/CXCR7相互作用，該受體可調節大腦中自然產生的阿片肽。研究人員還開發了一種conolidine的合成類似物，RTI-5152-12，它在受體上顯示出更大的活性。這些發現于6月3日發表在著名的國際期刊《信號轉導與靶向治療》(Nature出版集團)上，進一步推進了對疼痛調節的理解，并為慢性疼痛的治療開辟了替代途徑。

　　阿片類肽是一種小蛋白質，通過與大腦中的四種經典受體(“分子開關”)相互作用，調節緩解疼痛和情緒，包括欣快、焦慮、壓力和抑郁。免疫藥理學和交互組學主任Andy Chevigné博士和他的團隊之前已經確定趨化因子受體ACKR3是一種新型的第五種非典型阿片類受體，對各種天然阿片類藥物具有高親和力(Nature Communications, Meyrath等，2020年)。ACKR3作為“清道夫”，“誘捕”分泌的阿片類物質，防止它們與經典受體結合，從而抑制它們的鎮痛活性，并作為阿片類物質系統的調節器。

　　在目前的研究中，研究人員通過篩選超過240個能夠被conolidine激活或抑制的受體，確定ACKR3是conolidine最敏感的靶點，conolidine是一種具有鎮痛特性的生物堿。

　　“我們證實了conolidine與新發現的阿片受體ACKR3結合，而對其他四個經典阿片受體沒有親和力。通過這樣做，conolidine阻斷ACKR3并阻止它捕獲自然分泌的阿片類物質，這反過來增加了它們與經典受體相互作用的可用性。我們相信這種分子機制是這種傳統藥物緩解疼痛的有益作用的基礎，”該刊物的第一作者、LIH免疫藥理學和交互組的科學家Martyna Szpakowska博士說。

　　在描述conolidine和ACKR3相互作用的同時，這兩個團隊又更進一步。科學家們開發了一種改良的conolidine——他們稱之為“RTI-5152-12”——它能以更高的親和力與ACKR3結合。就像LIH383，一種之前由Dr. Andy Chevigné和他的團隊開發的ZL化合物，RTI-5152-12被認為可以增加與大腦中經典阿片受體結合的阿片肽的水平，從而提高止痛活性。LIH-RTI研究團隊于2020年12月建立了合作協議，并提交了聯合ZL申請。

　　“ACKR3作為conolidine的靶標的發現進一步強調了這個新發現的受體在調節阿片系統中的作用，因此，在調節我們對疼痛的感知中，”Chevigné博士說，他是該論文的通訊作者，也是LIH免疫藥理學和交互組學小組的領導人。

　　“我們的研究結果也可能意味著，conolidine及其潛在的合成類似物，可能為慢性疼痛和抑郁癥的治療帶來新希望，特別是考慮到據報道，conolidine引發的有害副作用——即上癮，耐受性和呼吸問題——與常用的阿片類藥物如嗎啡和芬太尼相關。”

　　Ojas Namjoshi博士說:“因此，我們的工作可以為開發具有替代作用機制的新一類藥物奠定基礎，從而有助于解決與阿片類藥物濫用和成癮日益增加有關的公共衛生危機。”該論文的共同通訊作者和RTI研究的首席科學家。

　　LIH感染和免疫學系主任Markus Ollert教授表示:“我們再次建立在我們優秀的基礎研究成果的基礎上，并將其轉化為應用，有可能切實改善患者的臨床結果。”“我們感謝盧森堡國家研究基金、高等教育和研究部以及歐盟委員會的慷慨支持。”