青年學者10月連發兩篇Cell文章

　　來自韓國首爾大學的青年學者V Narry Kim(金娜蕊)早年畢業于韓國首爾大學，曾在英國牛津大學和美國賓州大學學習進修，之后回到韓國首爾大學。2010年被破格提拔為正教授，同時被頂級生命科學期刊《細胞》(Cell)雜志選為編委。這位科學家年紀輕輕，卻在miRNAs研究領域頗有建樹，并曾榮獲多個獎項，包括韓國科學和工程部授予的年輕科學家獎以及湯姆遜科學論文引用杰出成就獎等。

　　10月，V Narry Kim研究組接連發表了兩篇Cell文章，分別報道了與胚胎干細胞ER相關翻譯的重要抑制蛋白：LIN28A，以及miRNAs生物形成途徑中的一名新成員：尿苷化轉移酶TUT7/4/2。

　　在第一篇文章中，研究人員通過在小鼠胚胎干細胞中進行LIN28A分子功能的全基因組分析，發現這種高度保守的RNA結合蛋白能抑制胚胎干細胞中ER相關翻譯，從而揭示出了一種新型翻譯選擇性調控機制。

　　LIN28在發育過渡(developmental transition)，糖代謝和腫瘤發生過程中扮演了重要的角色，研究顯示在分子水平上，LIN28能抑制let-7 microRNAs的成熟，并增強某些mRNAs的翻譯。近年來Let-7 miRNA成為了研究最為廣泛的miRNA家族之一――通過轉錄后調控機制，let-7可特異性結合到信使RNA(mRNA)上，從而降解靶基因mRNA 或抑制其翻譯。

　　在這篇文章中，研究人員完成了LIN28A的CLIP-seq(紫外交聯免疫沉淀結合高通量測序)和核糖體足跡分析實驗，從中發現LIN28A除了能結合在let-7 前體上，還可以與大量的剪接mRNAs結合。

　　研究證明，這種蛋白定位在周邊內質網上，抑制組成內質網的mRNAs翻譯，降低跨膜蛋白，ER或高爾基體管腔蛋白，和分泌蛋白的表達量。根據這些研究數據，研究人員指出了一種與ER有關的翻譯選擇性調控機制，并揭示出了LIN28A一種未知功能――對分泌途徑中基因的整體抑制作用。

　　其中CLIP-seq是一項在全基因組水平揭示RNA分子與RNA結合蛋白相互作用的革命性技術。其主要原理是基于RNA分子與RNA結合蛋白在紫外照射下發生耦聯，以RNA結合蛋白的特異性抗體將RNA-蛋白質復合體沉淀之后，回收其中的RNA片段，經添加接頭、RT-PCR等步驟，對這些分子進行高通量測序，再經生物信息學的分析和處理、總結，挖掘出其特定規律，從而深入揭示RNA結合蛋白與RNA分子的調控作用及其對生命的意義。

　　另外一篇文章中，這一研究組的研究人員發現了miRNAs生物形成途徑中的一名新成員：尿苷化轉移酶TUT7/4/2，并與之前研究成果結合，證明了尿苷化的雙重作用。

　　研究人員發現與標準的pre-miRNAs(group I，一類)不同，二類(group II)pre-miRNAs需要Drosha酶加工出一種更短的3’突出端――僅1 nt長，因此需要Dicer酶加工過程的3"端單尿苷化(mono-uridylation)。而且值得注意到是，對于癌癥發生發展具有重要意義的 let-7和miR-105兩種miRNAs，其大部分都屬于二類pre-miRNAs。

　　通過進一步分析，研究人員也發現了三個負責 pre-miRNAs單尿苷化的終端尿苷化轉移酶：TUT7/ZCCHC6，TUT4/ZCCHC11，以及TUT2/PAPD4/GLD2。這些 TuTs能特異性作用于帶有1 nt3’突出端的雙鏈RNAs，生成2 nt3’突出端。如果刪除TuTs就會導致let-7水平下降，干擾let-7的功能。

　　研究表明microRNA除了對細胞功能有重要的調節作用外，microRNA自身也需要被嚴格地調控，方能發揮應有的作用。Lin28，一種多功能因子，具有下調let-7 miRNA的功能，Lin28介導Let-7前體的末端尿苷化，從而阻斷了Dicer的處理過程及let-7的成熟。V Narry Kim研究組曾發現一種不常見的Poly(A)多聚酶-TUT4能在Lin-28的參與下，結合到 pre-let-7上而阻斷其成熟。