顛覆認知！Nature子刊：中國科大團隊對藥物遞送屏障的重大發現

　　從脈管系統到腫瘤的有效納米治療運輸對于最小化副作用的癌癥治療至關重要。

　　2023年9月14日，中國科學技術大學王育才、江維及新加坡國立大學David Tai Leong共同通訊在Nature Nanotechnology（IF=38）在線發表題為“Breaking through the basement membrane barrier to improve nanotherapeutic delivery to tumours”的研究論文，該研究發現除了內皮屏障外，圍繞內皮的腫瘤血管基底膜作為一個強大的機械屏障，將納米顆粒(NPs)捕獲在內皮下空隙中，在血管周圍形成NP池。

　　突破這個基底膜屏障大大增加了NP的外滲。利用局部高溫引發的炎癥，作者開發了一種協同免疫驅動策略來克服基底膜屏障，從而導致強大的腫瘤殺傷。高溫引發的血小板積聚和炎癥吸引中性粒細胞進入NP池。隨后中性粒細胞穿過基底膜的運動可以釋放被困在內皮下空洞中的NP，從而增加NP對更深腫瘤的滲透。該研究展示了在提供納米治療時考慮腫瘤血管基底膜屏障的必要性。了解這一屏障將有助于開發更有效的抗腫瘤療法。

　　治療性納米顆粒(NPs)經血管滲透到腫瘤間質空間，即外滲，對于治療實體瘤至關重要。內皮細胞形成血管的內層，是調節液體、大分子和免疫細胞進入間質空間的主要屏障。NPs可以通過主動的跨內皮或被動的內皮旁轉運途徑繞過內皮屏障。然而，在大多數情況下，只有一小部分(通常少于5%)的NPs能夠到達腫瘤的間質區域。雖然活躍的胞吞作用或內皮細胞-細胞連接的破壞可以打開內皮運輸途徑，但這些機制仍然不能完全解釋為什么NPs不能充分進入腫瘤。這就提出了一個問題，即除了內皮屏障外，該領域是否忽視了其他屏障。

　　基底膜(BM)包裹著腫瘤血管的內皮細胞和壁細胞。雖然BM是脫細胞的，但它在維持物理化學和生物完整性方面起著至關重要的作用。骨髓基質是一種致密的、交聯的、片狀的細胞外基質，支撐著內皮細胞。在正常血管中，基底膜提供機械支持，并作為分子或細胞選擇性過濾進入間質組織的基本屏障。然而，腫瘤性血管基底膜具有明顯的結構異常，包括與內皮細胞和周細胞松散結合，遠離血管壁的廣泛延伸，以及增厚的層。雖然腦基是至關重要的，但腦基在阻礙NP進入腫瘤間隙中的作用尚不清楚。有跡象表明腫瘤血管并不像先前預測的那樣滲漏，但預期滲漏的不足可能并不一定僅僅來自內皮。

機理模式圖（圖源自Nature Nanotechnology ）

　　該研究發現腫瘤血管BM與腫瘤內皮攜手合作，為NPs離開腫瘤血管系統提供了強大的屏障。在多種腫瘤模型中，超過92%的基底膜覆蓋血管，并且基底膜作為一種以前被忽視的生理屏障，阻止NPs試圖進入腫瘤。在穿過內皮屏障后，納米粒子被停在內皮下空間形成血管周圍的NP池。在抗腫瘤納米藥物研究中，這種由BM引起的池化現象實際上完全阻止了納米藥物進入腫瘤的通道。通過局部熱療(LHT)，該研究證明血管內皮(VE)-鈣粘蛋白相互作用被破壞，導致腫瘤血管周圍NP池增加。募集的中性粒細胞在浸潤過程中打開腦屏障，通過一系列可重復的劇烈爆發將被困的NPs從池中釋放出來，從而深入有效地滲透到腫瘤中。因此，BM通常代表了對NPs的一個被忽視但重要的障礙，值得進一步研究，并在必要時制定工程策略來克服或維持它。

　　中國科學技術大學博士后汪沁、博士生梁啟蕊為該論文共同第一作者，中國科學技術大學王育才教授、蔣為副教授與新加坡國立大學David Tai Leong教授為本文共同通訊作者；團隊其他成員及合作者也為本研究做出了重要貢獻。