首發精神分裂癥：長期維持治療究竟有沒有用？

　　抗精神病藥針對精神分裂癥的療效毋庸置疑。然而近些年來，長期使用抗精神病藥預防復發是否利大于弊，正在受到越來越多的質疑，包括長期用藥的安全性，藥物對腦結構的影響，甚至包括預防復發及再入院的療效。

　　上述質疑來自一些研究發現：對于某一亞組的精神分裂癥患者而言，抗精神病藥減量或完全停藥不僅無害，甚至可以改善功能轉歸。然而，這些數據通常來自小規模的實用性研究，且可能受到方法學問題的影響，包括減停藥物時未使用盲法，以及治療決策由醫生靈活決定而未遵循研究方案等。并且，這些研究的受試者往往并非局限于精神分裂癥患者，而是廣義上的精神病性障礙患者，進而可能影響結果的外推性。

　　事實上，有關抗精神病藥治療精神分裂癥的利弊權衡，包括預防復發，以及對軀體健康及腦結構的影響，目前證據仍較為缺乏。例如，盡管抗精神病藥已經問世超過半個世紀，但很多重要的、與臨床高度相關的問題仍未得到解決。其中一個問題是：

　　如果精神分裂癥患者已經患病多年，抗精神病藥維持治療能否（繼續）帶來獲益。

　　很多人認為，在病程的中后期，抗精神病藥預防復發的效應會有所減弱，或者說，此時患者用藥的需求已經不那么強烈，但這些觀點并無相關研究加以支持。事實上，大部分指南也只針對患病后的最初5年給出了維持治療建議，此后是否治療、如何治療則甚少提及。

　　研究簡介

　　日前，Tiihonen等于《美國精神病學雜志》發表了一項研究，對兩個高度重要的問題進行了探討：1. 首發精神分裂癥患者患病5年之后，是否還需要使用抗精神病藥預防復發，包括那些現階段狀況良好的患者；2. 抗精神病藥對首發精神分裂癥患者的死亡率有何影響。鑒于有人認為，持續使用抗精神病藥可能升高精神分裂癥患者的死亡率，后一個問題尤其具有臨床意義。

　　該研究納入了1996-2014年間芬蘭首次因精神分裂癥入院的患者，超過8,700名未使用抗精神病藥者接受了最長20年的隨訪。通過鏈接醫院住院處與全國性藥物登記處的數據，研究者得以探討首發精神分裂癥患者停藥與日后再入院或死亡（即“治療失敗”）的相關性，包括此前抗精神病藥治療時間對結果的影響。換言之，研究者探討了首發精神分裂癥患者的維持治療時間與日后復發風險的相關性。

　　整個隨訪期內，停用抗精神病藥后患者的入院風險升高。這一發現并不令人意外。與直覺相悖的新發現在于，隨著此前抗精神病藥治療時間的延長，患者在停藥后的復發風險也在升高。具體而言，持續使用抗精神病藥者的再入院風險最低，隨后是出院后立即停藥的患者；當患者用藥至少5年后再停藥，治療失敗的風險可升高至持續用藥者的7倍，如圖1。事實上，對于首發精神分裂癥患者而言，維持治療的時間越長，停藥后的復發風險越高。

圖1 各停藥組相比于匹配對照的治療失敗風險（Tiihonen J, et al. 2018）

　　另一方面，抗精神病藥可降低首發精神分裂癥患者的死亡率。這一發現也在意料之中。然而，本項研究是首項基于縱向數據、針對未用藥首發患者探討這一課題的研究。研究者將8,700名患者分為出院后從未用藥（N=3,217）及用藥（N=4,217）兩組，后一組又被進一步分為出院1年內停藥及持續用藥者。分析顯示，從未用藥者的死亡風險是持續用藥者的2倍以上，出院后1年內停藥者的死亡風險也比持續用藥者高74%。

　　討論

　　一些人會認為，維持治療時長與復發風險的相關性與多巴胺受體超敏有關——多巴胺受體拮抗劑長期治療可導致多巴胺受體超敏，此時一旦停藥，患者即可能復發。然而研究者指出，研究中大部分的復發并非出現于停藥后6個月內，而是發生在更晚的時間；如果復發是由多巴胺受體超敏所致，這種復發往往發生于停藥后不久。

　　本項研究有助于平息有關抗精神病藥治療首發精神分裂癥的爭議：結果明確顯示，抗精神病藥維持治療可降低而非升高首發患者的死亡風險，還可降低復發風險，尤其是長期使用。由于本項研究僅納入了未用藥的首發精神分裂癥患者，其臨床意義更進一層，因為此時醫生并無既往治療經歷可供參考，而是需要自己做出治療決策，包括治療多長時間。本項研究可能使得這個決策過程相對容易一些。

　　總而言之，正如研究者所說：“長期抗精神病藥維持治療對于大部分首發精神分裂癥患者是有益的。”對于臨床而言，這是一個及時而有用的信息。