高血壓新療法：首創三重機制腦靶向降壓藥發布2期結果

　　Quantum Genomics是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于開發基于腦氨肽酶A抑制（BAPAI）的新型心血管藥物，是全球唯一一家探索這種直接靶向大腦創新方法的制藥公司，其目標是為復雜甚至難治性的心血管病（如高血壓和心力衰竭）開發創新療法。

　　近日，該公司公布了實驗性降壓藥firibastat的IIb期臨床研究NEW-HOPE（NCT03198793）的積極數據。該研究是一項多中心、開放標簽、劑量滴定、安全性和有效性研究，共招募了256例超重或肥胖的原發性高血壓患者，這些患者來自于難治性高血壓發病率增加的群體，包括至少50%的非洲裔美國人和西班牙裔美國人。經過2周的洗脫期后，受試者接受firibastat治療8周（口服250mg每日2次，持續2周；之后，如果自動化診室血壓[AOBP]＞140/90mmHg則口服500mg每日2次；治療1個月后，如果收縮期AOPB≥160mmHg和/或舒張期AOBP≥100mmHg，可增加氫氯噻嗪25mg每日一次）。研究的主要終點是治療8周后收縮期AOBP相對基線的變化，次要終點包括舒張期AOBP、動態血壓監測（ABPM）和安全性。

　　數據顯示，該研究達到了主要終點：接受firibastat治療8周后，收縮期AOBP相對基線顯著下降9.7mmHg（p＜0.0001）。次要終點方面，舒張期AOBP相對基線下降4.3mmHg（p＜0.0001）。在所有亞組分析中均證實了firibastat降血壓（BP）療效，包括年齡、性別、種族來源、體重。特別是在肥胖（-10.4mmHg，p＜0.0001）和黑人患者（-10.5mmHg，p＜0.0001）中，期AOBP觀察到統計學意義的顯著下降，這是心血管高危人群，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）療效甚微，根據目前歐洲和美國的治療指南，不推薦將這些藥物用作這類高危群體的一線單藥療法。

　　研究中，firibastat的耐受性良好。最常見的副作用是皮膚反應和頭痛，發生率分別為4%和3%，這類似于其他抗高血壓藥物治療中所觀察到的，沒有發生血管水腫，沒有觀察到血清鉀或血清鈉水平的變化，血糖水平和腎功能保持穩定。

　　Quantum Genomics公司首席醫療官Bruno Besse博士表示，“在難治性高血壓患者中，收縮期AOBP最少下降7mmHg代表了臨床相關的基準，而在該研究中這一目標被大大超過了。基于這些結果和所觀察到的血壓下降幅度，我們對此次研究結果感到鼓舞，并對firibastat的前景持樂觀態度。”

　　該公司的首席執行官Jean-Philippe Milon表示，“NEW-HOPE研究結果支持了firibastat作為一種安全、有效、耐受性良好的藥物在橫跨缺乏研究的不同高危高血壓患者群體中治療動脈高血壓的潛力。目前的數據代表了公司迄今為止最重要的里程碑，不僅使我們更接近于一個醫療需求嚴重未滿足的治療領域，同時也支持了繼續推進firibastat至難治性高血壓關鍵性III期臨床研究。”

　　firibastat（前稱QGC001）是一種首創（first-in-class）的高血壓藥，旨在減緩血管緊張素III的產生，這是一種與增加血壓的血管收縮途徑相關的肽類激素。該藥是由Quantum Genomics公司選擇的首個BAPAI候選藥物，該藥是一種前體藥物，在大腦中遞送EC33產物，后者是一種選擇性和特異性的氨肽酶A抑制劑，從而防止腦內血管緊張素III的產生。

　　基于其獨特的作用機制，firibastat代表了一種替代治療方法，可干擾高血壓患者中涉及血壓產生和控制的相關機制，特別是那些具有特定激素譜的高血壓患者，特征為低腎素（血管緊張肽原酶）和高血管升壓素（低腎素高血管加壓素[LRHV]型）。

　　BAPAI的三重作用機制

　　BAPAI藥物分子靶向腦腎素-血管緊張素系統（RAS）以及更具體的氨肽酶A（APA），該酶是大腦中負責從血管緊張素II（AngII）產生血管緊張素III（AngIII）的酶。BAPAI通過抑制APA的酶活阻止腦內AngIII的生成。

　　由Catherine Llorens-Corts博士領導的INSERM/Collge de研究小組開展的工作證明了腦RAS和腦AngIII在各種動物實驗模型中控制和維持血壓的作用。

　　在大腦中，AngIII而不是AngII對血壓中樞控制誘導一種強直刺激作用。腦AngIII的作用取決于三種相互獨立的機制，以增加血壓：1）AngIII增加血液中抗利尿激素（vasopressin）的濃度；2）AngIII增加與血管收縮相關的交感神經元的活性；3）AngIII抑制壓力感受器反射。

　　BAPAI是治療高血壓和心力衰竭的特別有前途的一類候選藥物：作為單藥治療，BAPAI可通過降低交感神經張力、改善壓力反射、減少血液中血管加壓素的釋放來，同時作用于血管、心臟以及尿液中水鹽的消除。