鳥類為何血糖高？這個“開關”不一樣

鳥類平均血糖濃度達18.4毫摩爾每升，而人類正常空腹血糖僅為3.9至6.1毫摩爾每升。早在1893年，德國醫學家奧斯卡·閔科夫斯基等人發現，鳥類血糖明顯高于其他脊椎動物，但學界始終未能闡明這種高血糖的分子機制。

近日，四川大學華西醫院教授鄧成等人，創新性提出鳥類GCGR（胰高血糖素受體）永動機分子模型，揭示了鳥類高血糖的生理適應機制。相關成果發表于《自然》。

鳥類特殊的“水龍頭”

在人體中，GCGR如同“開關”，負責讓肝臟釋放葡萄糖，是血糖調節的重要一環。

通常情況下，人感到饑餓時，血糖會降低，胰高血糖素就會發出信號讓GCGR“打開”，促使血糖上升。如果血糖升高，胰島素則像“抽水泵”把多余糖抽回，使血糖下降。這樣一來，人體的血糖水平就被調控在一個相對穩定的范圍。

這個以GCGR受體家族為核心的雙向調控機制在動物身上同樣適用，但不同物種因進化需求會產生適應性分化。

脊椎動物中，GCGR受體家族基因保持著較高的序列相似性和功能保守性。其血糖水平通過特定機制得到精細調控，維持穩態，只是這一穩態被鳥類打破了。

為探究鳥類血糖濃度較高的原因，鄧成研究了與血糖調控密切相關的GCGR，發現鳥類的GCGR具有組成型活性。

如果GCGR似“開關”，那組成型活性就是一種“打開的狀態”，組成型活性GCGR就如一個“一直出水的水龍頭”。就算沒有胰高血糖素進一步“擰開”，也會一直讓“水箱”一般的肝臟釋放大量葡萄糖。

而人類的GCGR幾乎沒有這種組成型活性，通常處于“關閉”狀態，待被胰高血糖素激活后才會“工作”。

為解釋這一發現，鄧成團隊從分子進化的角度出發，沿著脊椎動物進化樹對所有有基因組注釋的魚類、兩棲類、爬行類、鳥類和哺乳類動物的GCGR進行了大批量體外功能篩選。

“我們想從脊椎動物整個進化歷程上去表征GCGR有怎樣的變化，這也是該研究突出的意義之一。”團隊成員、博士生張暢告訴《中國科學報》，從結果看，非哺乳類脊椎動物的GCGR呈組成型活性，非胎盤類哺乳動物的GCGR呈弱組成型活性，而這一特征在胎盤類哺乳動物中完全消失。

但新的問題又出現了。從進化上看，比鳥類更早出現的非哺乳類脊椎動物，如魚類和兩棲類的GCGR呈組成型活性，為何它們卻不像鳥類一樣血糖高呢？

在對各類脊椎動物GCGR在肝臟中的表達進行檢測后，研究人員終于找到了原因。

肝臟中的組成型活性GCCR表達水平高，好比在“水箱”上安裝大量“打開的水龍頭”，“出水”速度快、效率高。而非組成型活性GCGR即使表達較高，仍然需要胰高血糖素或胰島素“擰開或關閉水龍頭”，精準調節哺乳動物血糖水平。

結果顯示，鳥類的GCGR在肝臟中具有高表達水平，胎盤類哺乳動物的肝臟GCGR水平也較高。相比之下，絕大多數非哺乳類脊椎動物肝臟中的GCGR表達較低。

可見，鳥類的“水龍頭”不僅不斷“出水”，量還很多，所以一般情況下血糖水平較高。這一系列研究完整解釋了鳥類為何血糖水平較高的原因。

飛行爆發的“能量池”

研究團隊基于鳥類GCGR的組成型活性特征，系統解析了其在糖、脂及能量代謝中的分子調控機制。同時，他們利用基因編輯技術，在斑馬魚、鬃獅蜥、豹紋守宮、雞、白腰文鳥、虎皮鸚鵡和小鼠等多種脊椎動物中，敲低或過表達組成型活性GCGR，證實高表達可提高血糖水平并調節糖脂代謝。

通過間接熱量測量法，團隊發現組成型活性GCGR能提高小鼠基礎代謝率，進一步支持了GCGR在能量代謝中的作用。此外，他們還開創性地對虎皮鸚鵡肝臟進行單細胞核RNA測序，并完成細胞注釋。經跨物種單細胞數據比對，再次證實鳥類肝細胞中GCGR表達量最高。

依托實驗結果，鄧成團隊作了進一步思考。

“先前研究指出，雞往往只能短距離飛行，糖是支持其快速騰空的主要來源。”張暢解釋，對于短期高強度活動，包括運動員起跑，身體里都會優先調用糖原迅速供能。所以鳥類通過組成型活性GCGR維持的高血糖，為飛行爆發階段快速提供能量。

從生態學上看，耐力飛行過程中，鳥類依賴高能量密度的脂質。研究團隊大量的實驗數據恰好證實了鳥類肝臟中高表達的組成型活性GCGR會促進脂質代謝，即調用脂肪進行能量供應。

為適應高能耗的飛行過程，鳥類還提高了基礎代謝率。研究團隊判斷，這一生理變化與GCGR的組成型活性調控密切關聯。

由此，研究團隊提出假說：鳥類GCGR的高表達和組成性活性的結合，可能促進了其飛行適應進化。畢竟，脊椎動物中除了蜜袋鼯會短暫滑翔飛行外，只有鳥類具備較好的飛行能力，甚至是長途遷徙。同時，只有鳥類具備高表達水平的高組成型活性GCGR，且能對糖脂代謝以及能量代謝進行調控。

“當然這不是唯一決定因素，鳥類飛行進化是一個復雜的科學問題，仍需大量的研究。”張暢說。

有意思的是，團隊通過家雞育種實驗發現在其Gcgr的啟動子區域存在一個點突變（eSNP），會導致基因轉錄水平下降，具有該點突變的雞表現出體重增加、血糖降低。這或許是經過人類長期馴化、育種后的家雞飛行能力被抑制的遺傳因素之一。

此外，張暢提到，基于已有研究，從生理表象上看，鳥類似乎很少出現糖尿病病癥。“但由于對鳥類糖尿病研究較少，相關檢測機制并不完善，所以不能完全得出‘鳥類雖血糖高，卻少患糖尿病’的結論。”至于是不是鳥類GCGR促進的高代謝，讓其不易患糖尿病，更需進一步探究。

為血糖調節提供新視角

鄧成的研究工作一直圍繞著一個概念——達爾文醫學，即從生物進化規律角度解釋人類疾病成因和機制。

他舉例，國外學者曾在研究毒蜥蜴的過程中發現，希拉毒蜥一頓可以吃下相當于自身體重一半的大餐，卻不會發胖，這是因為其唾液中的成分Exendin-4起到重要作用。后來，Exendin-4成為第一代GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）類藥物，用于人類2型糖尿病的輔助治療。

而鳥類高血糖現象獨特性研究，為血糖調節提供了新思路——血糖水平不僅由胰島素和胰高血糖素控制，還與GCGR的組成型活性密切相關。

在廣泛篩選生物醫學數據時，研究人員發現，人類GCGR存在一個自然點突變，具有較弱的組成型活性。當研究人員將突變體基因導入小鼠基因組，使其在肝臟中大量表達后，小鼠同樣出現了鳥類表型：高血糖、輕體重。這一發現，或許能為人類糖尿病的藥物研發或代謝調控研究提供潛在靶點。

“但目前只找到了這一個點突變，我們還在繼續篩選。”張暢透露。

為深入了解GCGR調控的分子機制，鄧成團隊還做了大量體外體內實驗。“從多物種飼養條件、注射方法到取樣，我們在一次次的失敗中不斷積累經驗，確定最佳實驗條件，最終獲得穩定且可重復的實驗結果。”

張暢對此深有感觸，以前實驗動物多為幾類固定的模式動物，但此次研究涵蓋了大量脊椎動物物種的觀察、解剖。脊椎動物內部組織結構和一般的哺乳動物差異較大，可參考的學術資料較少，所以耗費了團隊大量的時間去學習、摸索。

這一過程，讓鄧成和團隊成員體會到科學探索道路的漫長，但他們深感值得。而探究鳥類高血糖機制的全新篇章，也已正式開啟。