靶向白細胞中的IRE1α–XBP1信號通路抑制前列腺素合成

　　組織損傷觸發由免疫細胞協調的快速局部反應，這決定了炎癥的維持和消退，因而也就決定了是否從功能損傷和疼痛中恢復。這種炎癥過程需要高水平的蛋白合成、折疊、修飾和運輸，這些事件都受到內質網（ER）的調節。

　　過量的蛋白合成和處理可導致錯誤折疊的蛋白在內質網中積累，從而引起一種稱為“內質網應激（ER stress）”的細胞狀態和隨后的未折疊蛋白反應（UPR）的激活。IRE1α–XBP1信號通路是UPR的一個進化上保守的分支，在維持內質網穩態的同時控制著各種免疫代謝過程。然而，在組織損傷和炎癥期間，白細胞中IRE1α–XBP1信號轉導的生理學后果仍然在很大程度上未被探索。

　　IRE1α–XBP1信號轉導介導骨髓細胞中促炎細胞因子的快速誘導。這種信號通路還參與脂質代謝過程的調節，這些脂質代謝過程對于健康和疾病中的免疫細胞功能進行編程是至關重要的。盡管如此，白細胞中的IRE1α–XBP1活化是否會調節由炎癥過程引起的疼痛尚未得到研究。有效控制術后疼痛的藥品稀缺促進了阿片類藥物的使用，這進而在美國引起阿片類藥物危機。鑒定出賦予免疫細胞強有力的鎮痛屬性的關鍵分子途徑可能會導致人們開發更有效和更安全的疼痛治療策略。

　　圖片來自Science, 2019, doi:10.1126/science.aau6499。

　　在一項新的研究中，來自美國、西班牙、巴西和日本的研究人員研究了白細胞內在的IRE1α–XBP1信號轉導是否控制參與炎癥和疼痛產生的轉錄和代謝程序。相關研究結果發表在2019年7月19日的Science期刊上，論文標題為“IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain”。

　　對由模式識別受體激活的小鼠骨髓來源的樹突細胞進行的轉錄組學分析揭示出IRE1α對于參與類花生酸（eicosanoid）代謝的基因網絡的最佳表達是必需的。IRE1α缺乏減弱了對激活的骨髓細胞中的前列腺素-內過氧化物合酶2（Ptgs2/Cox-2）和前列腺素E合酶（Ptges/mPGES-1）的正常誘導。這反過來降低了骨髓細胞產生包括促疼痛脂質介質PGE2在內的多種前列腺素的能力。

　　這些研究人員確定，在通過IRE1α激活后，轉錄因子XBP1的功能形式與人PTGS2和PTGES基因結合，從而直接誘導它們的表達并實現穩健的PGE2產生。白細胞中IRE1α或XBP1的選擇性喪失降低在遭受促炎性刺激信號攻擊時體內的PGE2生物合成，并且降低PGE2依賴性的內臟疼痛模型和術后疼痛模型中的疼痛相關行為。通過使用小分子抑制劑阻斷IRE1α激活在所評估的這兩種疼痛模型中引起類似的鎮痛作用。

　　這項研究證實UPR中的IRE1α–XBP1軸通過促進Cox-2和mPGES-1的表達，作為骨髓免疫細胞中類花生酸代謝和前列腺素合成的一種關鍵介質發揮作用。這些研究人員確定通過遺傳手段或藥物移除這種信號通路可減少小鼠中的疼痛相關行為。調節IRE1α–XBP1信號轉導可能有助于誘導更好的鎮痛作用，目的是改善疼痛治療和減少阿片類藥物的使用。

　　參考資料：

　　Sahil Chopra et al. IRE1α–XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain. Science, 2019, doi:10.1126/science.aau6499.

　　Tony Avril et al. Stress signaling in pain control. Science, 2019, doi:10.1126/science.aay2721.