2021年醫藥投資下一個藍海在哪里？眼科、小分子還是AI+？

　　2020年，國內生物醫藥產業融資加速，無論是融資數量還是規模都創下新高。從2020年醫藥板塊整體表現來看，可以用十分亮眼來形容，各細分領域行情也非常活躍。

　　新冠疫情全球大流行背景下，全球的生物醫藥市場正面臨轉型。從中國生物醫藥產業來看，醫藥企業從政府、投資機構和科技公司不斷獲得利好因素，如政策和制度的改革、投資資金的持續注入、數字科技的運用等。在中國創新藥行業的不斷發展和變革之下，越來越多的新玩家開始加入到這一賽道中。

　　回顧2020年，生物醫藥行業關于COVID-19的研發和商業活動顯著增加，與此同時如細胞療法、基因療法的新興治療領域中的投融資也日益升溫。分析認為，后疫情時代，我國醫藥行業將大概率延續2020年的發展趨勢。

　　進入2021年，醫藥高景氣行情還能不能延續？哪些細分領域存在機會？投資者又該如何選擇賽道？2021年最重要的投資主題將會是什么？未來生物醫藥領域的投資熱點又有哪些？易凱資本發布的2021中國健康產業白皮書，對生物醫藥產業未來的趨勢進行了預判。

01 誰會成為2021最重要的投資主題？

　　1 腫瘤領域扎堆布局，眼科等專科等成為重要賽道

　　相比腫瘤日漸白日化的競爭，眼科目前仍是一片藍海市場。

　　近年來，隨著我國人口老齡化、生活方式轉變、工作強度增大、過敏源增加、用眼不當等各類因素的影響，眼感染、角結膜炎、干眼癥、角膜損傷、視網膜病變、白內障、青光眼等各種眼疾罹患率逐年增高，眼科市場增長較快。據統計，我國干眼癥患者達7500萬，AMD患者5100萬，青光眼患者600萬，患者基數巨大。

　　眼科領域的布局在過去1、2年已陸續啟動，抗VEGF是目前國內最基礎的眼科用藥研發方向，歐康維視、齊魯藥業、珠海億勝等均有布局。對于近視老花等患病人數最多的領域，李氏大藥廠旗下兆科眼科宣布與Nevakar達成產品引進協議，取得低濃度阿托品的獨家商業化權利；極目生物也從Eyenovia公司引進了采用Optejet微量藥物遞送平臺的MicroPine。干眼癥方面，恒瑞醫藥自Novaliq引進兩款藥物，計劃攻略治療方案有限的干眼癥賽道。

　　我國眼科患者基數大，但對于疾病的認知卻遠低于歐美，葡萄膜炎、視網膜病變等領域研發仍多為空白。反觀美國，眼科的治療已跳出抗VEGF療法，新興的治療手段如基因療法、細胞療法、補體療法等均已在臨床上取得喜人的進展。眼科作為下一個重要賽道，無論從深度或廣度，仍有眾多機會等待挖掘。

　　2 小分子領域重獲熱度，新靶點新機制得到驗證

　　與化療相比，小分子靶向藥物作用機理明確、副作用小，與大分子相比，小分子藥物可口服因而患者依從性更好、且生產成本更低。過去幾年隨著免疫療法的逐漸普及，大分子藥物曾一度占據了主要視線，但隨著曾經不可成藥的靶點KRAS完成臨床驗證，預計小分子將重獲研發熱度。

　　2020年小分子領域共有三大進展。

　　首先，KRAS靶點上Amgen已提交Sotorasib的NDA，該藥物獲得FDA突破性療法認證；Mirati的KRAS G12C抑制劑Adagrasib在臨床1/2期中，對特定突變的NSCLC患者DCR高達96%；相關通路上SOS1、SHP2等靶點藥物陸續進入臨床。

　　其次，小分子進入一直被生物制劑占領的自免領域，Abbvie的Upadacitinib在特應性皮炎3期臨床達到臨床終點；瑞石生物自主研發的高選擇性JAK1抑制劑SHR0302在針對特應性皮炎的2期臨床中達到臨床終點。

　　最后，PROTAC技術獲得重大突破，Arvinas發布ARV-110和ARV-471分別針對前列腺癌和乳腺癌患者的積極療效數據，當日股價上漲95%，市值達到23.67億美元；Nurix Therapeutics相繼完成多起交易，包括與吉利德達成總金額達23.45億美元的全球戰略合作，與賽諾菲達成總金額達25億美元的戰略合作。

　　3 新冠疫情下，新冠疫苗研發的全球競賽

　　2020年，新冠疫情催生的醫療投資領域最熱點的投資主題，非新冠疫苗莫屬。

　　基于多種不同的疫苗接種方法，全球正在開發200多種COVID-19候選疫苗。而在這場新冠疫苗研發競速比拼中，mRNA技術再次站到了歷史舞臺前。

　　去年12月2日，來自國際上“mRNA三巨頭”之一的BioNTech與輝瑞合作生產的mRNA新冠疫苗獲得英國MHRA授予的“緊急使用臨時授權”，成為全球第一個被批準大范圍使用的新冠疫苗，特別這是一款根據III期臨床試驗的結果批準的新冠疫苗，意義重大。緊隨其后的12月18日，來自Moderna的ｍRNA新冠疫苗也在美國獲得了緊急使用授權（EUA），并且在英國和加拿大也得到了授權。

　　借助著疫情期間的熱度，mRNA技術從30年前的“無人問津”到如今的“門庭若市”，成為生物制藥領域的新晉寵兒，也成為了各大制藥公司積極布局的重要賽道。

　　4 AI+藥物研發有望成為新藥研發的“基礎設施”

　　2020年，“人工智能發現分子”入選《麻省理工科技評論》發布的“全球十大突破性技術”榜單。可以想象，當人工智能與藥物工業這兩個萬億級產業相互碰撞時，將有望爆發出巨大的潛力。

　　資本市場也對此青睞有加，2020年共有17家AI+藥物研發相關公司完成了20余輪次融資金額在1000萬美元以上的融資，總融資金額達30億美元左右。

　　海外已成功上市AI公司的發展為國內企業的發展提供了可參考的范本，雖然國內AI+藥物研發細分賽道過去幾年略顯沉靜，但自去年晶泰科技等多家企業完成融資后，這一賽道已開始明顯加速。隨著不同類別AI+藥物研發企業業務的快速推進，以及在資本的助力下涌現的更多AI+藥物研發企業的成長，AI將勢不可擋地成為新藥研發的新驅動力，有望成為新藥研發的新一代基礎設施。

　　當然在這個過程中，仍存在著不小的挑戰，比如原有研發系統的數據對接、標準化和整合等問題，而這也為包括國內AI+藥物研發企業在內的所有行業玩家留下了機會。

　　5 基因治療賽道熱度持續

　　2020年的諾貝爾化學獎頒發給了在基因編輯方面作出卓越貢獻的法籍微生物學家Emmanuelle Charpentier博士和美國國家科學院院士Jennifer A. Doudna博士，這讓基因編輯乃至整個基因治療領域都大為振奮。

　　西方國家第一個基因治療產品是于2012年由歐洲藥品管理局（EMA）批準的UniQure公司基因治療藥物Glybera。雖然該藥在2014年正式上市后的商業化道路上并不成功，并于2017年退出市場，但其上市徹底打開了基因療法的大門。

　　隨后多年，多個基因療法或相關技術產品相繼涌入市場：2016年，葛蘭素史克的Strimvelis在歐洲獲批上市；2017年，諾華和吉利德分別在美國獲批上市的CAR-T療法Kymriah、Yescarta，以及Spark Therapeutics公司一款基于AAV載體的基因療法藥物Luxturna等等。

　　海外資本市場上，2020年基因治療領域企業IPO呈現爆發態勢，全年共有7家企業上市，募集資金12億美金。在我國，除了首款基因治療產品今又生和第二個上市的安柯瑞外，針對基因療法領域正在進行的臨床試驗多達20余項，針對的適應癥有A/B型血友病、β-地中海貧血、轉移性非小細胞肺癌、食道癌、Leber遺傳性視神經病變(LHON)、自身免疫性缺陷疾病以及各種實體瘤。

　　與基因治療臨床試驗火熱開展相同的是，2020年國內基因治療領域投資熱度也非常高，據不完全統計，國內去年已有多家基因治療領域相關企業完成了融資，其中有不少企業完成了2輪或2輪以上的融資。

　　6 CXO/醫藥外包組織打造優勢、規模化發展

　　進入21世紀的第三個十年，CXO/醫藥外包組織已經貫穿到藥品生命周期的全流程，作為醫藥產業的重要部門，醫藥外包行業的景氣度與醫藥產業的發展密切相關。

　　過去十幾年，借助醫藥產業的快速發展，國內醫藥外包行業也經歷了飛速發展并涌現出藥明康德、康龍化成等多家平臺型頭部企業，而藥明生物、泰格醫藥、凱萊英等則在細分領域賽道深耕產業發展，進行橫向業務延展。

　　CXO行業市場規模主要受下游研發投入和滲透率的影響，如今新藥研發市場競爭日趨激烈，新藥研發的投入持續增長，藥企對于新藥研發效率和質量要求也在不斷提高，再加上鼓勵創新、MAH制度等政策利好，長期來看未來CXO滲透率將持續提升，各細分賽道的頭部公司在持續積累下規模和產業鏈上的優勢不斷加強，形成長期成長趨勢。

　　2020年國內CXO領域的融資也非常火熱，特別是泰格醫藥登陸港股公開募集逾107億港元，行業影響力進一步提升，CRO行業進入雙巨頭時代。可以看到，在醫療領域投資熱情較高的市場環境下，細分賽道具有明顯技術優勢或規模優勢的企業受到投資人的認可和追捧。

　　CXO行業的熱度目前還在一直持續，即使2021年才剛剛過去3個月，作為CDMO領域的知名企業，澳斯康在去年連續完成2輪融資的前提下，已在今年3月初完成了新一輪近5億元的C輪融資，顯示投資者依然看好細分賽道頭部企業的成長前景。

02 2021年投資熱點預測

　　2020年，細胞療法、基因療法的風投融資達到了新高度，不斷推動相關企業投資并購與IPO。進入2021年，還將有哪些新技術領域成為投資熱點？

　　1 基因療法相關技術

　　腺相關病毒（AAV）遞送技術

　　從20世紀70年代起，基因工程技術的發明帶動了基因傳輸、獲取和編輯等與基因療法密切相關的關鍵技術的開發，一些重要的基因工程技術如基因載體技術、基因克隆技術、基因編輯技術等給現代基因療法技術帶來了深刻的影響。

　　目前，基因療法領域最熱門的技術可以說是腺相關病毒AAV載體遞送技術、CRISPR基因編輯技術、單/雙堿基編輯技術以及溶瘤病毒基因改造技術等。

　　至今為止，全球已有三款以重組AAV為載體的基因治療藥物獲批上市，另外還有AAV基因治療藥物已提交了上市申請。可以看出AAV基因療法的潛力是巨大的。除了AAV病毒，在臨床上還在應用的病毒載體包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆轉錄病毒（RV）。

　　 CRISPR基因編輯技術及單/雙堿基編輯技術

　　作為基因編輯工具，CRISPR已經成為生物醫學領域的最熱門技術。目前，CRISPR技術發展的相當成熟，2020年更是榮獲諾貝爾化學獎，有望幫助各類遺傳性基因疾病患者獲得新的治療途徑。

　　在CRISPR技術廣泛運用于基因療法領域的同時，諸如基于CRISPR-Cas13家族的RNA編輯等技術，可對RNA進行編輯、敲除、檢測、追蹤及成像等，值得業界關注。

　　另一類值得關注的進展是單/雙堿基編輯技術，由于許多基因組突變發生在單個堿基中，這對基因編輯提出了更加精確的要求，針對此，CRISPR系統的單堿基基因編輯技術應運而生。但單堿基編輯系統存在嚴重的脫靶效應，同時會誘導大量基因突變，另外還存在著編輯窗口單一、編輯轉化效率不高等缺點，故而一種能夠搜索和替換（堿基）的基因編輯器先導編輯器(Prime Editor, PE)被開發出來，可在不依賴DSB和供體DNA的條件下便可有效實現所有12種堿基轉換并有效實現多堿基的精準插入。

　　溶瘤病毒基因改造技術

　　溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的病毒，具有特異性復制能力，并能激發機體產生抗腫瘤免疫反應。通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內大量復制并最終摧毀腫瘤細胞。

　　隨著重組病毒基因組改造技術的逐漸成熟，溶瘤病毒療法技術已廣泛運用于實踐。近幾年，溶瘤病毒基因改造技術重新回歸到大家的視野中，成為國內外基因療法研發領域的星星之火，值得期待。

　　2 RNA 療法

　　RNA 療法，指以 RNA 為基礎的藥物或疫苗，主要分為寡核苷酸、mRNA和RNA相關小分子三種不同的類別。2020年，基于mRNA 技術新冠疫苗的快速、高效開發和獲批應用，為RNA療法吸引了更多的關注。

　　目前RNA療法的頭部企業大部分為中小型生物科技公司，大型跨國藥企主要通過與少數幾家頭部RNA生物技術企業深度合作參與其中。根據2020年Nature Reviews Drug Discovery上綜述文章RNA therapeutics on the rise的報道，共有包含mRNA疫苗在內的四百多個RNA靶向藥物開發項目處于臨床研究的各個階段，可以預見未來將有多個RNA療法獲批上市。

　　而與全球管線相比，本土企業在RNA領域跟進較慢，以小型生物技術公司和CRO公司為主，大型藥企布局較少。且現有項目主要布局siRNA和mRNA技術領域，階段較為早期，競爭尚不激烈。建議投資者關注在核酸水平修飾、遞送系統等方面擁有創新技術，以及在不同疾病領域擁有管線布局的創新生物醫藥企業。

　　3 細胞免疫治療

　　FDA在2017年先后批準了諾華的Kymriah（淋巴瘤）與吉利德的Yescarta（白血病）這兩個CAR-T細胞免疫療法的上市，使得過去幾年大量的企業在資本的加持下涌入免疫細胞治療賽道。尤其是血液腫瘤這個本就不大的賽道上，擠入了幾十家企業，這種競爭局面和PD-1/PD-L1領域非常類似。

　　CAR-T以及在血液瘤領域能夠證明自己具有商業化能力（研發報證、規模化生產、銷售體系）的公司才具備投資價值，而對于其他處在商業化前期階段的企業，必須要有過硬產品（更確切的療效、更好的安全性、更低的成本）來證明自己。

　　相對來講，像TILs、U-CART、CAR-NK、TCR-T等處在發展中的技術或可針對實體瘤的CAR-T療法，可能具有更多投資機會。但這類技術面臨著同樣的問題，就是還沒有成功上市的產品作參考案例，這對于投資者來講是巨大的挑戰。

　　TILs免疫療法

　　TILs療法的免疫細胞來源于浸潤腫瘤組織，通常要確定患者體內的特定突變，利用突變信息找到能夠有效瞄準這些突變進行打擊的T細胞，然后提取T細胞。這些T細胞可精準識別癌細胞，經體外培養擴增等一系列操作后，重新輸入患者體內，發揮抗腫瘤作用。TILs免疫療法目前還只處于臨床試驗階段。

　　作為一種高度差異化、定制化和靶向性的免疫療法，TILs療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性：如從浸潤腫瘤組織中分離出特異性T細胞的操作難度大，尚無統一規范，以及T細胞會被腫瘤微環境抑制等。

　　通用型CART（U-CART）療法

　　通用型CART作為一種新一代免疫治療產品，具有可工業化生產、質量穩定、成本低、適用更多病人、周期短等無可比擬的優勢。

　　但一直以來，FDA對進入臨床研究的同種異體療法的安全性問題都保持高度警惕。尤其過去幾年，曾發生多次U-CART相關臨床研究被叫停的事件。這主要是因為異體型T細胞上的抗原受體TCR可能會識別接受者體內的異體抗原，從而引發移植物抗宿主病（GVHD）。

　　此外，異體T細胞上的HLA表達也會迅速地引起宿主免疫細胞排斥反應。而如何最大限度減少或者避免安全性問題的出現是這類技術成功的關鍵。

　　CAR-NK療法

　　自然殺傷細胞（NK）是一組獨特的抗腫瘤效應細胞，具有不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，如更安全、更小的機體毒性，對同種異體NK細胞的良好耐受性，除了通過單鏈抗體識別腫瘤表面抗原來抑制癌細胞外，NK細胞還可以通過多種受體識別各種配體來抑制癌細胞。同時NK細胞的來源豐富，在適當的培養條件下容易擴大，以進行廣泛的臨床應用。

　　目前，有幾種針對血液惡性腫瘤以及實體惡性腫瘤治療的CAR-NK細胞臨床試驗正在進行中。

　　TCR-T療法

　　TCR-T是給T細胞轉入一個人工T細胞受體（TCR）基因，這個人工TCR是某種能識別患者腫瘤的TCR序列，從而代替天然TCR行使識別靶細胞的功能。TCR-T可以靶向任何一種“非己”的蛋白，有著更廣泛的適用人群，其機制也更接近T細胞的天然機制（依賴TCR），毒副作用相對較低。

　　4 小分子靶向藥物技術PROTAC

　　 靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）不同于傳統的小分子抑制劑，采用事件驅動（event-driven）的藥理學作用模式，即靶蛋白降解，而非傳統的小分子占據驅動模式（occupancy-driven），即通過結合使靶蛋白失活。

　　迄今為止，KRAS、BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白已先后被報道可利用PROTAC技術進行降解。

　　目前PROTAC領域內Arvinas是進展最快的公司，用于治療前列腺癌的雄激素受體（AR）降解劑ARV-110已進入臨床1期，后續還有針對雌激素受體ER和針對τ蛋白的降解劑。Kymera公司靶向IRAK4的蛋白降解劑預計在2021年開展臨床試驗。行業內其他玩家包括C4 therapeutics、Captor therapeutics、Nutrix、Cellida、Vividion、Cullgen等。

　　PROTAC整體尚處于研發早期階段，還有諸多難點亟待攻克，例如分子量大、三聯復合物成藥性差、E3泛素連接酶數量有限、脫靶毒性等。目前PROTAC領域的探索仍以驗證較多的靶點為主，如AR、KRAS等，未來能夠降解以往“不可成藥”靶點的產品才會更有希望成為下一個重磅藥物。

　　5 精準導向的“生物導彈”ADC

　　ADC藥物是一類由抗體、Linker和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥劑，其中抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原結合后，ADC被腫瘤細胞內吞并在溶酶體中分解，釋放出活性毒素，破壞DNA或阻止腫瘤細胞分裂，起到殺死腫瘤細胞的作用。

　　ADC兼具抗體的特異性以及小分子的殺傷力，和傳統的抗體相比，ADC因為能在腫瘤組織內釋放高活性的細胞毒素從而理論上療效更高，相比化療全身性副作用小、擁有更大的治療窗口。

　　目前全球共有10款ADC獲批上市，其中anti-CD30的Adcetris和anti-HER2的Kadcyla和已在中國獲批，2020年Adcetris 全球銷售收入達10.6億美元，Kadcyla銷售收入17.45億瑞士法郎。目前，根據公開數據的檢索，全球共有119款ADC產品處于臨床階段，主要靶點為HER2、EGFR、TROP-2、PSMA和CD19。

　　在ADC藥物的研發過程中，三個部件的選擇都至關重要。靶點的選擇和抗體的質量決定了ADC對腫瘤細胞的親和力，Linker的類型決定了藥物的穩定性，毒素的選擇決定了藥物的殺傷力和副作用。ADC到目前已發展了第三代。

　　第一代藥物以Mylotarg為代表，Mylotarg因選擇不穩定的腙鍵作為Linker導致藥物在血清中過多解離產生脫靶效應且有效性減弱。

　　第二代的Adcetris和Kadcyla對抗體、Linker和毒素部分都進行了優化，例如Kadcyla曾頭對頭打敗過曲妥珠單抗，但第二代ADC仍是化學方式偶聯，抗體偶聯比（DAR）均一性差，影響藥代動力學且容易產生毒副作用。

　　第三代ADC得益于定點偶聯技術的發展，包括Thiomab技術、ThioBridge技術、引入非天然氨基酸法和酶催化法等，使得ADC擁有均質單一性在體內更加穩定，用藥窗口得以提升。

　　目前新的偶聯技術已為ADC打開了更廣闊的空間，同時新型的毒素如PBD、SN-38 等也被逐漸用于藥物研發，ADC賽道已漸入佳境。未來使用不同靶向蛋白或有效殺傷藥物的廣義ADC也值得期待。

　　6 腸道菌群相關微生態藥物

　　腸道微生物是近年來的研究熱點，但過去十年都未曾給出確定性的結果。

　　2020年三項微生態藥物臨床試驗的成功再次激發了人們對于調節腸道微生物治療疾病的關注。

　　Finch Therapeutics在6月份公布的II期試驗數據表明其產品能夠帶來統計學意義上顯著的臨床獲益：在206例患者臨床二期試驗（PRISM3）中，接受CP101單次給藥的復發性CDI患者中74.5%在第8周達到了持續的臨床治愈，與對照組患者的61.5%相比，改善具有統計學意義(p<0.05）。Seres Therapeutics公司在去年8月報告稱其SER-109（糞便細菌純化制劑）在III期臨床試驗中達到了主要臨床終點。與安慰劑相比，SER-109 治療能夠使艱難梭菌相關性腸炎的發生率下降超過30%，Seres Therapeutics將會以此為基礎提交BLA申請。

　　上述臨床研究成功推動了資本市場的熱情，Finch Therapeutics也在公布II期實驗數據后的第3個月宣布完成了高達9000萬美金的D輪融資。而在Seres公司公布其臨床試驗結果的當天，公司股價飆升了389.22%。

　　除了利用腸道微生物治療復發性艱難桿菌感染、潰瘍性結腸炎、炎癥性腸病等病癥外，還有很多適應癥處于早期臨床階段，如哮喘、類風濕性關節炎、神經退行性疾病、NASH等。此外，研究發現部分微生物的作用是誘發而非穩定免疫反應，這一特點可能有助于增強免疫腫瘤學（IO）藥物的療效。為此百時美施貴寶（BMS）投資了微生物企業Vedanta并開展微生物-藥物（Opdivo）組合的I期試驗。默沙東也與4D Pharma和Evelo Biosciences合作，評估選定的微生物物種是否可以加強其藥物可瑞達（Keytruda）的效果。

　　特別是腸道菌群背后是一個龐大的菌群庫且充滿各種潛在的藥效機制，一旦在此領域有產品獲批上市，就意味著一個巨大的市場即將開啟。