USP18是肌肉細胞分化和成熟的重要調節因子

肌肉退化是行動能力下降的標志。肌肉變性的特征是萎縮、脂肪浸潤、纖維化和再生受損，這些都受到多種細胞機制的共同調節，其中泛素-蛋白酶體系統發揮著重要作用。肌肉被發現以泛素積累為特征，這伴隨著幾種DUB的表達和活性的改變。

最近，USP19和USP1被發現與肌肉萎縮有關，也可能影響肌肉生成。肌發生是指在肌肉再生過程中，通過肌肉干細胞的增殖和隨后的分化形成新的肌肉纖維。這一過程高度依賴于肌肉特異性調節因子的及時轉換。

已經發現USP7和USP10調節肌生成因子。總之，這表明DUBs可能有助于肌肉再生和退化。盡管肌肉退化在病理條件下有很大影響，但對100多個DUB在肌肉生物學方面的作用知之甚少。

圖片來源： https://doi.org/10.1038/s41419-023-05725-z

近日，來自萊頓大學的研究者們在Cell Death Dis.雜志上發表了題為“USP18 is an essential regulator of muscle cell differentiation and maturation”的文章，該研究結果表明，核泛素特異性蛋白酶18（USP18）是肌肉分化起始和維持的關鍵調節因子，獨立于ISG15及其在ISG反應中的作用。

研究者進行了基因篩選，以確定DUBs是肌肉細胞分化的潛在調節因子。令人驚訝的是，他們觀察到USP18的缺失影響了肌肉細胞的分化。USP18耗竭首先刺激分化起始。后來，在分化過程中，USP18表達的缺失消除了肌管的維持。USP18酶功能通常通過從蛋白質底物中去除干擾素刺激的基因15（ISG15）來減弱免疫反應。

然而，在肌肉細胞中，研究者發現USP18，尤其是核細胞，獨立于ISG15和ISG反應調節分化。通過探索RNA表達譜和蛋白質網絡的模式，研究者發現分化起始伴隨著細胞周期基因網絡的表達減少和肌源性轉錄因子的表達改變。USP18的缺失改變了鈣通道基因網絡，導致肌管中的鈣流量減少。此外，研究者發現USP18蛋白質組中肌聚體蛋白表達的減少與工程肌肉模型中收縮力的減少一致。

饑餓（無血清）誘導分化過程中USP18敲低的加速作用的機制圖

圖片來源： https://doi.org/10.1038/s41419-023-05725-z

綜上所述，本研究描述了USP18在肌發生中的一種新功能，該功能似乎獨立于其在蛋白質脫ISGylation中的作用。USP18的去除阻止了人類肌肉細胞的增殖，并導致向加速分化的轉變。當選擇性USP18抑制劑可用時，它可能代表一種區分經典（催化）和非經典功能的途徑，從而達到加速肌肉再生的目的。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻

Cyriel Sebastiaan Olie et al. USP18 is an essential regulator of muscle cell differentiation and maturation. Cell Death Dis. 2023 Mar 31;14(3):231. doi: 10.1038/s41419-023-05725-z.