COVID19炎癥反應的代謝調控及潛在治療策略

　　學科前沿|清華大學藥學院胡澤平課題組及合作者揭示

　　由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎（COVID-19）疫情對全球公共衛生安全造成嚴重威脅，世界衛生組織（WHO）已將其列為全球性大流行病，累計死亡人數已超過260萬，迫切需要有效的治療策略。細胞因子釋放綜合癥（cytokine release syndrome, CRS，也稱為“細胞因子風暴”）是COVID-19重癥患者的重要臨床特征，表現為促炎性細胞因子/趨化因子的大量分泌，是引起多器官損傷、功能衰竭等危重癥和不良預后的重要因素【1,2】。靶向CRS相關細胞因子的免疫治療策略提示阻斷促炎性細胞因子釋放具有治療COVID-19的潛在可能【3,4】。因此，探究COVID-19患者中促進CRS相關促炎性細胞因子分泌的驅動因素十分必要。

　　近年來的免疫代謝相關研究發現，細胞代謝重編程在激活免疫系統和炎癥反應（包括病毒感染導致的細胞因子分泌）中發揮重要的調控作用【5,6】。雖然已有研究表明COVID-19患者的外周血代謝物與炎癥細胞因子的分泌密切相關【7】，但對于SARS-CoV-2感染后宿主代謝重塑對炎癥反應的調控功能，目前仍然缺乏全面的認識【8,9】。

　　為了探討COVID-19患者的代謝重塑與CRS之間的關聯性，作者利用靶向和非靶向代謝組學技術，對重癥患者、輕癥患者、非COVID-19急性上呼吸道感染者和健康對照者的血清進行了分析，全面地描繪了COVID-19輕癥和重癥患者血清中顯著改變的代謝途徑，同時揭示了輕癥隨訪患者血清中代謝物在疾病治療進程中的變化。結果發現與急性上呼吸道感染者和健康對照者相比，COVID-19患者具有獨特的代謝異常特征，其中36種嘌呤、色氨酸和精氨酸代謝途徑相關代謝物的水平變化與疾病嚴重程度相關。進一步檢測上述隊列血清中的28種細胞因子/趨化因子，發現CRS相關細胞因子水平隨疾病嚴重程度呈遞進式升高。值得關注的是，血清代謝物與細胞因子/趨化因子的相關性分析表明兩者之間存在緊密關聯，并特別提示了重癥患者中與促炎性細胞因子相關的代謝途徑，例如精氨酸與CRS相關炎性細胞因子IL-6、IL-1β、M-CSF、IL-12 p70、IFN-α2等呈現強關聯性，因此推測重要代謝通路對促炎性細胞因子/趨化因子分泌具有潛在的調控作用。

　　為了探明代謝重塑在調控細胞因子分泌中的功能，作者利用從SARS-CoV-2感染的恒河猴模型分離的PBMC進行體外干預實驗，觀察干預相關代謝通路能否調控PBMC細胞因子的分泌。結果顯示，外援補充代謝物精氨酸、或加入色氨酸代謝抑制劑Epacadostat或嘌呤代謝相關抑制劑霉酚酸可以有效調控SARS-CoV-2誘導的PBMC促炎性細胞因子的釋放，其中大部分細胞因子與CRS有關。有意思的是，外源添加促炎細胞因子混合物可導致PBMC中部分代謝物水平發生改變，表明SARS-CoV-2感染所導致的代謝重塑至少部分是由過度促炎細胞因子分泌所引起。

　　綜上，該研究通過對COVID-19患者的代謝重塑與炎癥反應進行整合分析，發現特別在重癥患者中兩者密切相關且相互影響，而干預精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝能夠顯著改善過度炎癥反應。該研究為非典冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染引起CRS的分子機制提供了新見解，并提示代謝干預或可作為治療新冠肺炎患者中CRS的潛在新策略。

　　文章于2021年3月12日在線發表于《自然·通訊》（Nature Communications）期刊，題為《代謝組學和炎癥因子整合分析揭示治療新冠肺炎患者中的免疫代謝重塑及其潛在治療策略》（Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications） 的研究論文，通過代謝組學和炎癥因子整合分析，發現COVID-19患者血清代謝物與促炎性細胞因子間存在緊密關聯，而干預精氨酸、色氨酸或嘌呤代謝可以有效調節新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染的外周血單核細胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）中促炎性細胞因子的釋放。

　　清華大學藥學院博士生肖楠、博士后聶萌、龐歡歡、王博弘以及重慶醫科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室研究員胡接力為該論文的共同第一作者。清華大學藥學院胡澤平研究員、重慶醫科大學感染性疾病分子生物學教育部重點實驗室黃愛龍教授與唐霓教授為共同通訊作者。清華大學李梢教授和安捷倫科技公司冉小蓉博士參與合作。清華大學曾文文、胡小玉、丁強、藍勛、董忠軍、劉萬里、江鵬等教授對該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了國家自然科學基金委“糖脂代謝的時空網絡調控”重大計劃的重點項目、科技部“發育編程及其代謝調節”重點專項、清華-北大聯合生命中心，以及重慶市科學技術局和重慶醫科大學新型冠狀病毒性肺炎應急項目、國家傳染病科技重大專項等項目支持。

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