200年上市4款藥，“漸凍人”何時能解凍？

· 據英國謝菲爾德大學轉化神經科學研究所帕梅拉· 肖（Pamela J. Shaw）教授團隊發表的一篇綜述文章，關于漸凍癥病理機制的假說多達8種。

· “過去幾十年，中國沒有一家大型藥企從事漸凍癥的藥物研發，因為做這件事無異于拿錢‘打水漂’。企業的核心追求是投入與回報，不光是要有回報，還要回報得快、回報得高。”

“我現在還是每天工作十幾個小時，不能停，就算這樣也不夠，病友們仍然在不斷地死去。時間來不及了。”6月18日晚，漸凍癥抗爭者、京東集團原副總裁蔡磊告訴澎湃科技。

“我可能不能說得那么全面了，因為說話的能力在喪失，幾個月以后我可能就說不了話了。”視頻里，蔡磊的聲音聽上去很吃力，似乎要靠喊才能說出一句話來。半年前，蔡磊也曾接受澎湃科技采訪，當時他的聲音雖然有些不清晰，但尚且可以連貫地表達。

6月21日是“世界漸凍人日”。漸凍癥的全名是“肌萎縮性側索硬化癥”（ALS），從這個名稱可以看出該病的特征：“肌萎縮”是指肌肉缺乏營養；“側索”是脊髓的一個區域，退化或死亡的神經元就處于這個位置；“硬化”是指神經退化過程中的組織硬化或瘢痕化。

漸凍癥患者發病時，腦部和脊髓的運動神經元會開始死亡，大腦經脊髓向肌肉發出的信號隨之變得越來越弱，接著患者的身體會開始不受控制，通常從手指開始，擴展至軀干和頸部，再發展到吞咽困難、聲音嘶啞、呼吸困難、缺氧等，就像逐漸被凍住一樣，故又稱“漸凍癥”。

殘酷的是，漸凍癥患者的腦部高級認知功能不會受損，他們會清醒著，看著自己的身體一點一點被疾病蠶食。一旦患上漸凍癥，死亡近在眼前，大部分患者會在3-5年內因呼吸衰竭而去世。

在全球范圍內，每1萬人中大約有6-9名ALS患者。根據北京大學第三醫院神經內科樊東升教授團隊對2012年至2016年中國4億多醫保數據進行的統計調查結果，在中國，10萬人中每年約有2.97人患漸凍癥，1.62人發病。

1824年，蘇格蘭人查爾斯·貝爾對漸凍癥進行了最早的描述；1869年，法國神經病學先驅讓·馬丁·沙爾科（Jean-Martin Charcot）首次提出ALS的命名。至今，漸凍癥被發現已有近200年的時間，但全球只有4款藥物上市，且效果微乎其微。

被世界衛生組織列為世界五大絕癥之首的“漸凍癥”，何時能迎來解凍的時刻？

微效“天價”藥

全球首款用于治療漸凍癥的藥物是由跨國藥企賽諾菲（SNY.US）研發的利魯唑片劑（Rilutek），美國食品藥品監督管理局（FDA）于1995年12月批準了這款藥物。FDA的一份文件介紹，利魯唑的作用機制尚不明確，可能通過增加谷氨酸重攝取、抑制谷氨酸受體和阻斷鈉通道共同減少興奮性毒性，從而減少神經元死亡。其實際的效果是，可延長患者2-3個月的生命。

利魯唑上市22年后，才有第二款治療漸凍癥的藥物面世——2017年，FDA批準用于治療中風的老藥依達拉奉（Edaravone）上市，用于治療ALS。和利魯唑一樣，依達拉奉作用于ALS的機制尚不清楚，研究人員認為它有可能是通過清除自由基和抑制神經炎癥反應來發揮保護作用。

和利魯唑相比，依達拉奉的療效更加不清晰。2014年，一項來自日本的研究納入了206例漸凍癥患者，使用ALS身體機能評分（ALSFERS-R）進行評估，患者獲得的分數越高代表其身體機能受ALS的影響程度越小。24周的治療期間，依達拉奉組ALS功能評分略優于安慰劑組，但兩組無統計學差異，這也就意味著依達拉奉的臨床療效似乎并未得到證實。不過在后續的研究中，研究人員發現依達拉奉對于一個亞組的患者有效。

2022年，德國的一項真實世界研究分析了324名ALS患者，其中194名患者聯合使用利魯唑和依達拉奉，130名患者單獨使用利魯唑，結果顯示兩組的疾病進展沒有差異。也就是說，靜脈注射依達拉奉對患者來說可能并沒有額外的獲益。

雖然看不見實質性的延緩，但依達拉奉上市后，相關人士對漸凍癥藥物研發的前景持更加樂觀的態度。“我們再也不會等上22年這么久了，因為它的出現，將使該領域下一個新藥的研發時間縮短。”美國的肌萎縮性側索硬化癥宣傳協會（ALS Advocasy）發聲道。

如他們所預料，第三款藥物在5年后就上市了。2022年9月，FDA批準了由Amylyx制藥公司開發的藥物Relyvrio（AMX0035）。值得一提的是，2014年那場席卷全球的“冰桶挑戰”籌得的220萬美元，就用于此藥的研發。

Relyvrio，基于對有效性的質疑，FDA曾兩次拒絕批準該藥物上市。

實際上，Relyvrio是兩種老藥——苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的復方制劑，它可以通過改善細胞內線粒體和內質網的健康狀態來延緩神經細胞的死亡。

支持Relyvrio上市的是二期臨床試驗，其結果顯示Relyvrio組患者的中位生存期比安慰劑組長了6.5個月。但這項試驗充滿爭議，該試驗的主要終點是ALSFERS-R，在24周的隨訪中，Relyvrio組平均每月的分數下降1.24分，安慰劑組則下降1.66分，二者的差異只有0.42分，且Relyvrio組病情仍在惡化。

基于對有效性的強烈質疑，FDA曾兩次拒絕該藥物上市，但在患者組織ALS association的施壓下，FDA又召開了一次專家咨詢會。會上，FDA技術人員對Relyvrio有效性的質疑并未減少半分，但是基于ALS藥物欠缺，以及Amylyx創始人當場表態，如果三期臨床試驗未能證實Relyvrio的有效性，將主動下架，最終專家組以7：2的票數支持Relyvrio上市。

2023年，首款治療遺傳性ALS的療法上市，被認為是通過生物標志物來預測ALS病程和藥物療效的新時代的開始。該療法名為Qalsody（tofersen），由美國藥企渤健（Biogen）與Ionis Pharmaceuticals聯合開發，用于治療具有超氧化物歧化酶1突變（SOD1-ALS）的漸凍癥。據悉，該藥物僅適用于1%-2%的ALS患者，對應美國約300位漸凍癥患者。

Qalsody的III期臨床試驗并未達到主要終點（ALSFRS-R評分），但在一項研究中，接受Qalsody治療的患者在第28周時血漿中的神經絲輕鏈蛋白水平降低了1%，而安慰劑組的患者該水平增加了12%。FDA同意將此作為替代終點，通過了Qalsody的加速批準。不過加速批準并不意味著完全批準，渤健仍需提交驗證性研究數據，該研究預計于2027年結束。

當地時間6月14日，據行業媒體Endpoints報道，渤健在神經絲生物標志物上加倍投入，正與以色列生物技術公司NeuroSense Therapeutics合作，研究候選藥物PrimeC是否以及如何影響神經絲的水平。

遺傳性因素被認為是ALS的主要病因，目前有超過30個基因被認為與ALS的發生和發展有關，其中C9orf72、SOD1、TARDBP和FUS誘導的家族性ALS占總患病人數的70%。有業內人士分析認為，Qalsody更大的價值并不在于藥本身，而在于其技術和路徑。在FDA表明支持的態度之后，后續藥物開發可以一個靶點、一個靶點地試。

引人注目的還有藥價，除了已過專利保護期的利魯唑，三款新藥均賣出了“天價”，依達拉奉的定價是16萬美元/年（折合人民幣約115萬/年），Relyvrio的價格為15.8萬美元/年（折合人民幣約114萬/年），Qalsody的價格則約為19萬美元/年（折合人民幣約136萬/年）。

“目前為止，對于絕大部分病人來說，依然看不到任何能夠挽救生命的希望。最新批準的漸凍癥藥物可以延長6個月的生命，對病人來說依然是絕望，他們仍然要100%地面對死亡。多活幾個月，多遭受折磨，成為家人的拖累，而且一年需要120多萬。”蔡磊說。

漸凍癥藥物研發之難

實際上，上市的藥物是少數，受阻或失敗的嘗試更多。據豐碩創投梳理，2020年4月17日至2022年4月17日，共有11種ALS藥物宣布研發受挫，除兩款藥物受挫原因與安全性相關外，其余均與療效不足相關。

此前由美國生物技術公司WAVE Life Sciences開發的一款基因治療藥物WVE-004曾備受期待，該藥物針對C9orf72基因突變導致的ALS，臨床前研究證明了其治療潛力，然而2023年5月下旬，WAVE Life Sciences宣布該藥物早期試驗失敗，與安慰劑相比，WVE-004在具有特定基因突變的ALS患者中沒有顯示出任何臨床益處，WAVE Life Sciences決定停止開發該藥。

“漸凍癥是神經退行性疾病，這是世界頂級的醫學和科學難題，人類過去30年在這一領域投入了1萬億美元，從突破的角度全部失敗；漸凍癥的藥物研發比阿爾茨海默病更難，因為患者死亡的速度更快，而且它是罕見病，關注度不足，投入的資源有限；在我去年開始帶頭志愿捐獻遺體和腦脊髓之前，中國200年來沒有一例科研樣本，而神經退行性疾病是無法進行活體研究的，這是全世界共同的難題。”蔡磊總結道。

200年來，漸凍癥的病理機制仍然不明朗，成為漸凍癥藥物研發的第一道坎。據英國謝菲爾德大學（The University of Sheffield）轉化神經科學研究所帕梅拉· 肖（Pamela J. Shaw）教授團隊發表的一篇綜述文章，關于漸凍癥病理機制的假說多達8種。

蔡磊想改變現狀。為了推動漸凍癥的基礎研究和藥物研發，蔡磊密集地做了十多件事，包括搭建漸凍癥患者大數據平臺，建立漸凍癥動物實驗基地，搭建能高效進行臨床招募的數據平臺、以天為單位工作的藥效評價系統，以及漸凍癥患者科研樣本平臺等。

去年，蔡磊宣布志愿捐贈自己的遺體和腦脊髓組織，1000位病友和他一起簽署了遺體捐贈書。蔡磊告訴澎湃科技，目前已經有超過兩位數的人捐獻遺體和腦脊髓組織成功，“這是一件悲痛的事，他們用自己的生命在為下一代人爭取希望。”

蔡磊也組建起自己的科研團隊，按照每天閱讀1000篇以上論文的速度，加速尋找潛在的新藥。在接受《新京報》采訪時，蔡磊曾表示，全人類積累的與漸凍癥直接相關的論文有3萬多篇，早就看完了，但還有阿爾茨海默癥、帕金森、基因技術、干細胞、免疫學等高度相關的論文需要研究，加起來有150萬篇。

據蔡磊介紹，目前他參與推進的藥物已經達到一百款，其中推進到試驗最終結果的有三四十款，全部失敗了，其余的幾十款正在向前推進。

不停地失敗，似乎是蔡磊最大的進展，“從事神經退行性疾病藥物研發，規律是99.5%會失敗，科研的常態是失敗，我們只有加快失敗，才能增加成功的希望。”蔡磊說，通過加速失敗，漸凍癥藥物研發臨床前和臨床試驗的速度加快了20倍以上。

漸凍癥藥物研發需要巨大的資金投入，同時還要面臨巨大的失敗風險，這讓藥企“望而卻步”。迫于業績壓力，以神經中樞系統疾病藥物研發為標簽的渤健也開始尋找“賺快錢”的方法，并注重藥物研發領域的平衡。

“過去幾十年，中國沒有一家大型藥企從事漸凍癥的藥物研發，因為做這件事無異于拿錢‘打水漂’。”蔡磊說，“企業的核心追求是投入與回報，不光是要有回報，還要回報得快、回報得高，而回報只有一個，就是患者買單。我通過努力，打通了商業的全流程閉環，找到消費者，我們有10萬個病友，一人花100萬，就是1000億，還加快了臨床試驗的速度，節省上億的成本，這樣就有更多的藥企愿意參與。”

錢不是蔡磊遇到的唯一問題，“我除了信念堅定，其他都是障礙和問題，人才、資金、我的生命，都是問題。”蔡磊告訴澎湃科技，最近他的團隊又有兩位科研人員離職，“醫院、科研院所等機構可以為他們提供更加穩定的工作和生活，他們為什么要到我這個個體戶這里來，跟我做一件全世界都認為不可能的事？而且過兩年，老板就不在了。”

蔡磊對團隊的要求很高，他365天都在看文獻，大年初一到初七全天在辦公室工作，只在除夕夜看了2小時的春節聯歡晚會，又立刻回到辦公室加班，新冠感染時高燒39.2℃，依然全天在辦公室看文獻。已經這樣了，他仍然覺得太慢了。

當下，在蔡磊看來，突破漸凍癥藥物研發的困境需要社會各界有志之士的努力，更加需要患者的努力。“患者不努力，更沒有人關注。我們去努力了，幾乎也同樣沒有希望，但總體來說，持續的努力必然導致成功，但是努力的人不一定能成功。縱觀全世界罕見病藥物研發的推動，其實都是患者和患者組織推動的。”

一個好消息是，蔡磊的直播間開始盈利了，按照他的設想，這個直播間可以持續地為攻克漸凍癥的事業提供資金。

新療法曲折中前行

近年來，隨著細胞與基因治療的發展，更多的企業開始涉足漸凍癥藥物研發領域。其中較受關注的是成體干細胞療法領軍企業BrainStorm Cell Therapeutics公司（BCLI.US）的NurOwn，因三期臨床試驗未達主要終點和次要終點，該產品的上市申請兩次被FDA拒絕，但BrainStorm仍然沒有放棄。2023年6月6日，該公司宣布FDA將召開會議審查在研藥物NurOwn的生物制品許可申請。

NurOwn是一種可以在體外定向分化出能分泌神經營養因子（NTF）的骨髓來源的間充質干細胞（也稱MSC-NTF細胞），理論上講，MSC-NTF細胞回輸到患者體內，可以有效地將多種神經營養因子和免疫調節細胞因子直接遞送至損傷部位，從而減緩或穩定疾病的進展。

NurOwn三期臨床試驗的主要終點是安全性評估和首次治療后28周內參與者的ALSFRS-R評分改善1.25/月，次要終點包括無疾病進展的患者比例、總ALSFRS-R評分下降以及患者功能和生存的綜合分析。臨床結果顯示，33%的NurOwn組患者和28%的安慰劑組患者達到臨床反應標準，兩組沒有統計學意義上的差異。但病情較輕的患者獲得的治療效果更好：34.6%的NurOwn組患者疾病進展較慢，安慰劑組的比例為15.6%，這也成為BrainStorm向FDA申訴的理由。

目前來看，NurOwn是否可以獲批上市仍然成謎。早在2014年，韓國已經附條件批準了一款干細胞療法NeuroNata-R，需聯合利魯唑使用。據蔡磊介紹，有不少病友去打，但沒有人完全被治好，僅僅是早期有效，不可持續。

此前，蔡磊合作搭建了一個誘導多能干細胞（iPSC）藥物篩選平臺，但目前為止，傳統的干細胞療法基本全部失敗，他現在正在推進基因改造的干細胞療法，大約有10款藥即將開始臨床試驗。

國內也出現了一些開發ALS新療法的企業。

2023年3月8日，中美瑞康醫藥科技（南通）有限公司宣布其自主研發的小核酸藥物RAG-17獲得美國FDA的孤兒藥認定。RAG-17是一款以SOD1為靶基因的雙鏈小干擾RNA (siRNA），通過降低SOD1蛋白表達來治療SOD1突變所致的ALS患者。多項在小鼠和大鼠ALS模型中完成的藥效研究表明，RAG-17的治療能夠顯著延緩疾病發病時間、延長動物的生存時間以及改善其運動功能。中美瑞康的在研藥物還包括腫瘤、肝臟疾病和眼科疾病。

從清華大學科技成果轉化而出的神濟昌華（北京）生物科技有限公司，重點布局神經退行性疾病和腦損傷領域，憑借多年在ALS病理機制上的深入研究和創新治療靶點，利用腺相關病毒載體（AAV）技術開發ALS基因治療藥物，目前已有一款藥物進入研究者發起的臨床研究（IIT）籌備階段。

參考資料：

1.Bensimon, G., L. Lacomblez, and V. Meininger, A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N Engl J Med, 1994. 330(9): p. 585-91.

2.Andrews, J.A., et al., Real-world evidence of riluzole effectiveness in treating amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2020. 21(7-8): p. 509-518.

3.Abe, K., et al., Confirmatory double-blind, parallel-group, placebo-controlled study of efficacy and safety of edaravone (MCI-186) in amyotrophic lateral sclerosis patients. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2014. 15(7-8): p. 610-7.

4.Witzel, S., et al., Safety and Effectiveness of Long-term Intravenous Administration of Edaravone for Treatment of Patients With Amyotrophic Lateral Sclerosis. JAMA Neurol, 2022. 79(2): p. 121-130.