SOX2介導HCMV感染并調控膠質瘤細胞生長分子機制最新進展

4月14日，中國科學院武漢病毒研究所/病毒學國家重點實驗室羅敏華團隊聯合復旦大學附屬上海市公共衛生臨床中心程漢團隊、廣州市婦女兒童醫療中心、武漢腦科醫院，在PLOS Pathogens上，在線發表了題為SOX2 downregulation of PML increases HCMV gene expression and growth of glioma cells的研究論文。該研究揭示了人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染腦膠質瘤細胞的關鍵分子機理，并在動物模型中發現HCMV促進膠質瘤細胞生長，為臨床上SOX2/IE1的高表達與膠質瘤患者預后不佳相關提供了科學解釋。

　　近年來，癌癥領域的多項突破性研究使各種類型的癌癥患者受益匪淺，但腦膠質瘤的預后仍然較差，治療方案也相對有限。這種困境的原因之一是該疾病的病因不明。目前，唯一確定的腦瘤環境風險因素是電離輻射照射。2002年以來，有研究組報道了腦膠質瘤中存在HCMV DNA和蛋白質的證據。羅敏華團隊前期研究表明HCMV的DNA和即刻早期蛋白IE 1/2與膠質瘤的預后高度相關。多個團隊報道了抗HCMV的干預能提高膠質瘤患者的生存期。這提示HCMV在膠質瘤發病機制中的重要作用，但HCMV如何感染膠質瘤細胞的分子機制尚不清楚。

　　本研究鑒定到膠質瘤干細胞標志物SOX2是HCMV感染膠質瘤細胞的關鍵決定宿主分子。研究顯示，SOX2負調控宿主抗病毒防御反應信號通路，并下調多個參與拮抗HCMV感染的干擾素刺激基因，從而促進HCMV在膠質瘤細胞的基因表達。其中，SOX2通過抑制PML核體（promyelocytic leukemia nuclear bodies，PML NBs）的主要組成部分PML和Sp100的表達來促進HCMV的感染。該研究進一步建立了異種移植的人原代膠質瘤小鼠模型驗證SOX2-PML軸對HCMV感染的調節作用。在植入的人原代膠質瘤細胞中過表達SOX2會增強HCMV感染和腫瘤增殖能力；提高PML的表達則可削弱SOX2的促感染/促瘤效應。該團隊在膠質瘤患者中檢查了這些分子的表達情況，發現SOX2的水平與IE1呈正相關，但與PML和Sp100的水平呈負相關，這支持了SOX2下調PML促進膠質瘤中的HCMV感染這一假說。動物模型結果和臨床數據分析表明，膠質瘤中的HCMV感染可能促進腫瘤的生長并使結果惡化，具有重要臨床意義，即SOX2/IE1的表達可用于預測膠質瘤患者的預后，而SOX2-PML軸可能是新療法開發的新目標。