3月份美國FDA重要監管決定的藥物：多款首發療法將獲批

　　知名財經網站RTTNews近日發文，2019年3月將有11款藥物在美國監管方面迎來重要審查決定，其中亮點包括：30年來首個新機制抗抑郁藥Spravato、首個三陰性乳腺癌腫瘤免疫療法Tecentriq、首個產后抑郁癥藥物Zulresso、首個治療1型糖尿病的SGLT1/2雙效抑制劑Zynquista、首個繼發進展型多發性硬化癥口服疾病修飾療法Siponimod、皮下注射劑型赫賽汀及赫賽汀生物仿制藥。

　　以下是每個藥物的情況介紹：

　　1、Spravato

　　3月4日，FDA將對強生抗抑郁藥Spravato（esketamine）鼻噴霧劑CIII作出審查決定。本月11日，FDA咨詢委員會對Spravato新藥申請（NDA）進行了審查及聯合表決（14票贊成、2票否決、1票棄權），認為NDA數據支持了Spravato治療難治性抑郁癥成人患者的收益風險。如果獲得批準，Spravato將成為自1987年禮來Prozac（百憂解）批準之后30多年來首個具有新作用機制的抗抑郁藥物。

　　該藥物活性成分為esketamine，這是一種非競爭性和亞型非選擇性活動依賴性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，具有一種全新的獨特作用機制，其作用原理與目前市面上的其他治療抑郁癥的藥物不同。NMDA受體是離子型谷氨酸受體的一個亞型，在神經突觸可塑性和神經元之間的信息交流方面具有關鍵性的作用。在抑郁癥中，據認為阻斷NMDA受體能改善大腦的可塑性、增強突觸連接。

　　在美國，FDA之前已授予esketamine治療難治性抑郁癥和治療伴有緊迫自殺風險的重度抑郁癥的突破性藥物資格。與標準的口服治療藥物相比，鼻腔內esketamine給藥方式將提供快速起效的優勢，強生對Spravato的期望頗高。

　　2、Dupixent

　　3月11日，FDA將對賽諾菲和再生元的新型抗炎藥Dupixent（dupilumab）治療局部藥物控制不佳或局部治療在醫學上不適宜的中度至重度特應性皮炎青少年（12-17歲）患者的補充生物制品許可（sBLA）作出審查決定。

　　Dupixent于2017年3月底獲FDA批準，成為全球首個治療中重度特應性皮炎的生物制劑，用于成人患者。2018年10月，該藥獲FDA批準新適應癥，用于中度至重度哮喘青少年及成人患者的治療。

　　該藥物活性成分為dupilumab，這是一種全人源化單克隆抗體，特異性抑制兩種關鍵蛋白IL-4和IL-13的過度激活信號。IL-4/IL-13是兩種炎癥因子，被認為是過敏性疾病和其他炎癥疾病中內在炎癥的關鍵驅動因素，包括特應性皮炎、哮喘、嗜酸細胞性食管炎、草過敏、花生過敏等。

　　目前，賽諾菲和再生元也正在開展一項廣泛的臨床項目，評估Dupixent治療由過敏和其他炎癥引起的多種疾病。自上市以來，該藥銷售表現強勁，2017年為2.56億美元，2018年已達到9.22億美元。醫藥市場調研機構EvaluatePharma指出，Dupixent將成為賽諾菲未來增長的關鍵驅動力，隨著臨床適應癥的不斷增加以及市場的不斷擴張，該藥在2024年將成為繼艾伯維修美樂（Humira）之后的全球第二大暢銷抗炎藥，銷售額將達到80.58億美元。

　　3、Tecentriq

　　3月12日，FDA將對羅氏PD-L1腫瘤免疫療法Tecentriq（atezolizumab）聯合化療（Abraxane）一線治療PD-L1陽性不可切除性晚期或轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）的補充申請作出審查決定。

　　TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達的乳腺癌，進展迅速，預后極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法（如羅氏赫賽汀Herceptin）均無效，臨床治療選擇非常有限，主要依靠化療。

　　如果獲批，Tecentriq與Abraxane組合將成為治療PD-L1陽性轉移性TNBC的首個癌癥免疫治療方案。在III期臨床研究IMpassion130中，與安慰劑+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案將PD-L1陽性TNBC患者疾病進展或死亡風險顯著降低38%（中位PFS：7.2個月 vs 5.0個月，HR=0.62，95%CI：0.49-0.78，p＜0.0001）、總生存期延長9.5個月（中位OS：25.0個月 vs 15.5個月，HR=0.62，95%CI：0.45-0.86）。

　　目前，Tecentriq聯合化療（卡鉑和依托泊苷）一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的補充申請也正在接受FDA的審查，預計將在2019年3月18日作出審查決定。截至目前，Tecentriq已獲全球80多個國家批準，適應癥為晚期尿路上皮癌和轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。在2018年，該藥銷售額為7.72億瑞士法郎，較上一年增長59%。

　　4、Rocklatan

　　3月14日，FDA將對Aerie制藥公司的眼科藥物Rocklatan作出審查決定，該藥是一種每日一次的滴眼液，用于降低青光眼或高眼壓患者的眼內壓（IOP）。該藥物是由固定劑量的Rhopressa和拉坦前列素（latanoprost）組成，前者是Aerie推出的一款青光眼藥物，目前已在美國銷售，后者是一種廣泛使用的前列腺素類似物（PGA）。

　　如果獲得FDA批準，Rocklatan將成為首個基于相對于前列腺素（prostaglandin）優越性而獲批的產品。

　　5、Zulresso

　　3月19日，FDA將對Sage Therapeutics的先導候選藥物Zulresso（brexanolone注射液）治療產后抑郁癥（PPD）作出審查決定。PPD是孕產婦產后自殺的首要原因，也是分娩最常見的醫學并發癥。目前，尚無獲批治療PPD的藥物，該領域存在著顯著未滿足的醫療需求。

　　2018年11月，FDA咨詢委員會以壓倒性投票結果（17票贊成、1票反對）支持批準Zulresso，但對安全預防措施表示了關注。專家們指出，接受Zulresso治療的140例患者中，有6例發生了輸液時意識喪失，為確保藥物的安全使用，需要提交一份風險評估和減災戰略（REMS）。FDA也認為，該問題單靠標簽警告無法解決，因此在11月下旬將Zulresso的PDUFA目標日期延長至2019年3月19日。

　　雖然Zulresso審查時間被延后3個月，但業界對該藥獲得FDA批準仍有信心。因為現在FDA關注的是如何安全地使用，而不是可否批準。如果獲批，Zulresso將成為首個專門用于治療PPD的藥物，將改變PPD的臨床治療模式，同時也將成為Sage公司的首個商業產品。

　　該藥物活性成分為brexanolone，這是一種可同時作用于突觸和突觸外GABAA受體的變構調節劑。神經遞質受體活動的變構調節能產生各種不同程度的所期望的活動，而不是完全激活或完全抑制。在美國，FDA授予brexanolone治療PPD突破性藥物資格；歐盟EMA也已授予其優先藥物資格。

　　6、Solriamfetol

　　3月20日，FDA將對Jazz制藥的睡眠障礙藥物Solriamfetol（前稱JZP-110）作出審查決定，該藥是一種選擇性多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（DNRI），用于治療成人發作性睡病（伴或不伴猝倒癥）或阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA），改善和減少白天過度嗜睡（EDS）。

　　該藥PDUFA目標日期原本是在2018年12月20日，但被FDA延后了3個月。原因是，FDA認定在討論Solriamfetol標簽草案的過程中Jazz提交的一份NDA文件是對NDA的一項重大修改，因此需要額外的時間對申請文件進行更全面的審查。

　　2014年，Jazz公司從Aerial生物制藥公司授權獲得solriamfetol除亞洲部分地區之外的全球開發和商業化權利，SK生物制藥公司是該藥的發現者，擁有該藥在韓國、中國、日本在內的12個亞洲國家市場的權利。在美國，該藥已被FDA授予治療發作性睡病的孤兒藥資格。

　　目前，已上市的治療發作性睡病或OSA成人患者EDS的藥物包括莫達非尼和阿莫達非尼。Jazz公司也已經在銷售一種名為Xyrem的睡眠藥物，用于7歲及以上兒童和成人發作性睡病的猝倒和白天過度嗜睡。2017年，該藥銷售額為11.8億美元。

　　7、Zynquista

　　3月22日，FDA將對賽諾菲和Lexicon制藥公司Zynquista（sotagliflozin，索格列凈）聯合胰島素治療1型糖尿病（T1D）成人患者作出審查決定。今年1月中旬，FDA咨詢委員會給出了8票贊成、8票反對的“不尋常”意見，其爭議的焦點問題是：與單用胰島素相比，Zynquista聯用胰島素治療時的糖尿病酮癥酸中毒（DKA）風險增加。

　　該藥物活性成分sotagliflozin是一種SGLT-1/SGLT-2雙效抑制劑，正開發用于1型糖尿病和2型糖尿病的治療。SGLT名為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白，有兩種類型，SGLT-1主要負責胃腸道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要負責能腎臟的葡萄糖重吸收。

　　SGLT2抑制劑在2型糖尿病（T2D）治療方面已經取得了巨大成功，市面上已有多款SGLT-2抑制劑類降糖藥，包括卡格列凈、達格列凈、恩格列凈等。部分藥企也正在開發SGLT-2抑制劑用于T1D的治療。例如，安斯泰來Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列凈L-脯氨酸）已于2018年12月獲得日本批準，治療T1D；阿斯利康Forxiga（安達唐，達格列凈）在今年2月獲得了歐盟CHMP支持批準的積極意見，預計在今年上半年獲得歐盟批準。

　　目前還不清楚FDA會對Zynquista的DKA風險做出什么決定，雖然其咨詢委員會的意見不具有約束力，但FDA通常都會采納。如果批準，在美國市場Zynquista預計在2024年達到13億美元的銷售峰值。

　　8、Meloxicam

　　3月24日，FDA將對Recro制藥公司的靜脈注射Meloxicam（30mg）治療中重度術后疼痛做出最終審查決定。目前，術后疼痛市場市值59億美元，主要由阿片類藥物主導。Meloxicam IV屬于非阿片類藥物，可以克服常規處方阿片類藥物的許多相關問題，包括呼吸抑制、便秘、過度惡心和嘔吐，可避免成癮濫用，同時維持有意義的止痛效果。

　　這是該藥第二次面臨FDA審查決定。2018年5月，該藥被FDA拒絕批準，原因是在事后分析和所選定的次要終點中顯示出的鎮痛效果不符合該機構的預期。這一次Meloxicam IV是否能贏得FDA肯定，3月24日將揭曉。

　　9、皮下注射劑型赫賽汀&赫賽汀生物仿制藥

　　3月份，FDA將對羅氏皮下注射劑型赫賽汀（Herceptin）治療HER2陽性乳腺癌作出審查決定。這種皮下注射劑型赫賽汀中含有Halozyme Therapeutics公司專有的重組人透明質酸酶（ENHANZE技術）。ENHANZE藥物遞送技術已被證明可以消除傳統生物制劑體積限制，通過皮下遞送藥物。研究表明，這種遞送方式可以縮短藥物的給藥時間。

　　3月份，FDA還將對輝瑞的赫賽汀生物仿制藥PF-05280014做出審查決定，該仿制藥在去年4月曾遭到FDA拒絕，要求提供額外技術信息。如果此次順利獲批，PF-05280014將成為美國市場批準的第4款赫賽汀生物仿制藥，之前該市場已批準的3款分別為：默沙東和三星Bioepis的Ontruzant（2019年1月獲批）、Celltrion公司的Herzuma（2018年12月獲批）、邁蘭和Biocon的Ogivir（2017年12月獲批）。在歐洲，輝瑞PF-05280014已于2018年6月獲批，品牌名為Trazimera。

　　根據羅氏2018年業績報告，赫賽汀的全球銷售額為69.8億瑞士法郎，在美國市場的ZL保護將在2019年6月中旬到期，該市場中目前還沒有赫賽汀生物仿制藥上市。

　　10、siponimod

　　3月份，FDA將對諾華新一代免疫調節藥物siponimod（BAF312）治療繼發進展型多發性硬化（SPMS）成人患者的申請做出審查決定。值得一提的是，諾華使用了一張優先審評券來加速審查。如果獲批，siponimod將成為治療SPMS的首個口服疾病修飾療法。

　　siponimod是一種針對1-磷酸鞘氨醇（S1P）受體特定亞型的新一代選擇性調節劑，能與淋巴細胞上的S1P1亞型受體結合，阻止其進入MS患者中樞神經系統，從而起到抗炎作用。此外，該藥物也能進入中樞神經系統，并與其中的特定細胞（少突膠質細胞和星形膠質細胞）上的S1P5亞型受體結合，通過與這些特異性受體結合，可調節損害性細胞活動的潛力。臨床前研究表明，siponimod可防止突觸神經變性并促進中樞神經系統的髓鞘再生。

　　業界對該藥的商業前景十分看好，上市后銷售峰值有望突破10億美元大關。目前，該藥也正在接受歐盟審查，預計2019年底獲得批準。