AVEO靶向抗癌藥tivozanib在美國申請上市

　　AVEO Oncology近日宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了靶向抗癌藥Fotivda（tivozanib）的新藥申請（NDA），這是一種血管內皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGFR-TKI），用于治療復發或難治性腎細胞癌（RCC）。

　　此次NDA提交基于關鍵III期臨床研究TIVO-3，該申請也得到了另外三項研究的支持，包括III期研究TIVO-1（比較Fotivda與索拉非尼一線治療RCC）、2項II期研究（Study 902，Study 201）。TIVO-3是一項隨機、陽性對照、多中心、開放標簽研究，在351例高度難治性晚期或轉移性RCC患者中開展，評估了Fotivda相對于拜耳靶向抗癌藥Nexavar（多吉美，通用名：sorafenib，索拉非尼）的療效和安全性。入組該研究的患者之前已接受至少2種方案治療失敗，大約26%的患者在早期治療中已接受了免疫檢查點抑制劑治療。

　　值得一提的是，TIVO-3研究也是三線和四線治療RCC方面首個獲得陽性結果的III期研究。該研究結果已于2018年11月公布，數據顯示，研究達到了主要終點：與Nexavar治療組相比，Fotivda治療組中位無進展生存期（PFS）延長44%（5.6個月 vs 3.9個月）、疾病進展或死亡風險降低26%（HR=0.74，p=0.02）。在既往接受和沒有接受免疫檢查點抑制劑治療患者中，Fotivda的PFS均較Nexavar延長。總緩解率方面，Fotivda治療組為18%，Nexavar治療組為8%（p=0.02）。在最終PFS分析時，總生存期（OS）數據尚未成熟，僅報告了46%的潛在OS事件。在初步OS分析時，觀察到OS在統計學上沒有顯著差異性（HR=1.06，p=0.69）。

　　由于研究數據截止日期為2020年5月1日，最終的OS分析將在2020年第二季度進行。AVEO公司預計將在2020年6月之前報告最終OS分析結果。該公司已與FDA達成一致意見，如果在審查期間，最終分析得出的OS的危險比（HR）高于1.00，AVEO公司將撤回新藥申請（NDA）。

　　安全性方面，該研究中Fotivda的耐受性良好，3級或更高級別的不良反應與之前研究中觀察到的一致。Fotivda治療組報告的較少但嚴重的不良事件為血栓事件，與先前的研究中觀察到的相似。Fotivda治療組最常見的不良事件為高血壓，這是已知反映VEGF通路被有效抑制的一種不良事件。

　　TIVO-3研究的首席研究員、克利夫蘭診所泌尿生殖腫瘤項目主任Brian Rini教授此前表示：“在治療RCC的VEGF TKI類藥物中，tivozanib的治療特點是非常獨特的。來自TIVO-3研究的數據顯示該藥具有顯著的PFS獲益和良好的耐受性。在晚期RCC群體中，這些結果特別有意義，該研究提供了首個大型、關鍵數據顯示了早期TKI和免疫療法之后的治療順序，突顯了tivozanib在不斷演化的RCC治療模式中的重要地位。”

　　AVEO Oncology總裁兼首席執行官Michael Bailey表示：“tivozanib NDA提交，是我們為復發或難治性腎癌患者提供有效和更耐受治療選擇的重要一步。TIVO-3研究為早期TKI和免疫療法之后的治療順序提供了有價值的見解，在已接受多種療法治療失敗的復發或難治性患者中，存在著顯著的未滿足醫療需求。我們期待著在審查過程中與FDA密切合作，并希望今年6月獲得的最終OS分析的HR數據能繼續有利于tivozanib。”

　　tivozanib是一種口服、每日一次的血管內皮生長因子（VEGF）酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由日本藥企協和麒麟（Kyowa Kirin）發現，該藥已獲歐盟、挪威、新西蘭、冰島批準用于晚期RCC成人患者。tivozanib是一種強效、選擇性、長效抑制劑，可抑制所有3種VEFG受體，同時具有最小化的脫靶毒性，潛在地帶來改善的療效和最小化的劑量調整。在臨床前模型中，當與免疫調節療法聯合用藥時，tivozanib能夠顯著減少調節性T細胞產生、潛在地增強活性。在RCC II期研究中，tivozanib與百時美施貴寶抗PD-1療法Opdivo（歐狄沃，nivolumab，納武利尤單抗）聯合用藥顯示出協同作用。目前，tivozanib正被調查用于多種類型腫瘤的治療，包括腎細胞癌、肝細胞癌、結直腸癌、卵巢癌和乳腺癌。