CART療法面臨的九個技術難題！

　　CAR-T療法是當下最先進的腫瘤治療技術之一，是結合了細胞療法和免疫療法的基因療法。基于其臨床試驗的成功，該領域已是醫藥研發熱門領域，也是投資熱點。

　　CAR-T技術原理：

　　首先獲得患者的T細胞，若干天培養后，通過病毒等載體將體外重組的識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體基因和相關的信號轉導基因導入患者自身T細胞，形成嵌合抗原受體T細胞（CAR-T），再把這些重新編碼T細胞輸回患者體內。這些T細胞在患者體內能夠特異性識別并殺傷腫瘤細胞，同時介導體內其它的抗腫瘤活動。

　　雖然，CAR-T療法在臨床試驗上取得了不錯的療效，已發展到第四代，較第一代療法有了很大進步，但技術發展空間仍很大，許多問題亟待解決：

　　脫靶毒性：

　　多數靶抗原會在正常組織中低水平表達，導致CAR-T在殺傷腫瘤細胞的同時，會對非瘤細胞組織造成損傷，即產生脫靶毒性。隨著新治療靶點的開發及單鏈抗體技術的完善，脫靶毒性會有所降低。

　　治療靶點的選擇：

　　CAR-T療法是靶點依賴型的治療手段，但目前可供選擇的良好靶點少。幸運的是，基因測序技術的高速發展為新靶點的鑒定開發提供了便利，隨著基因測序技術的發展，新靶點的開發會獲得進一步發展。

　　治療實體瘤效果較差：

　　一方面由于目前鑒定開發的實體瘤靶抗原較少，另一方面由于實體瘤所處的微環境較復雜，免疫細胞在這樣的環境下難以發揮抗腫瘤效應。有研究表明通過基因修飾使CAR-T共表達一些關鍵的細胞因子，例如IL-12，對免疫細胞克服實體瘤微環境的抑制有一定的作用。

　　基因運載系統生物安全性及基因運送有效性：

　　目前使用最多的是病毒載體系統，但是病毒載體的生物安全性有待進一步提高，而非病毒載體系統，雖然較為安全，但是向細胞導入目的基因的能力較差，其運載效率需進一步提升。

　　插入突變：

　　由于導入T細胞的治療基因的非定點整合，使得基因修飾的T細胞存在一定的致瘤風險。研究人員正在通過優化基因載體系統來降低插入突變帶來的致瘤風險，此外，基因編輯技術尤其是CRISPR突破性的技術進展，可以高效、定點插入、切割和改寫基因，使得精確定點對T細胞進行基因改造成為可能。

　　炎癥反應：

　　CAR-T在體內腫瘤抗原的刺激下，活化釋放大量的炎癥因子，過多的炎癥因子導致細胞因子釋放綜合征，致使患者臟器損傷。去年9月份，加州大學的研究人員開發出了可以控制T細胞行為的“分子開關”，這一技術能夠精確的使CAR-T完成抗腫瘤作用后凋亡，明顯降低炎癥反應。

　　細胞質量：

　　患者T細胞本身的活性對于其體外擴增與改造較為關鍵，不少患者的T細胞功能嚴重低下給治療帶來了很大難度，但是，技術的突破有望實現異體CAR-T臨床化。

　　個性化制備，成本高：

　　目前處在研發階段的第五代通用型CAR-T技術有望解決這一問題。

　　復發率高：

　　就目前的大部分臨床數據來看，其短期內緩解患者病癥的數據很好，但是復發率高，再加上每次治療的成本高，影響了它的應用前景。

　　盡管現階段CAR-T療法存在諸多技術難題，但是其取得的臨床試驗療效已是醫學界重大突破，隨著技術的發展，難題會被逐步攻克， CAR-T療法仍是目前最具市場潛力的腫瘤精準治療方式之一。