CDE發布CART治療淋巴造血系統惡性腫瘤臨床試驗設計原則

　　一、背景簡介 隨著腫瘤免疫治療的發展，細胞免疫治療在惡性腫瘤中的治療潛力得到越來越多的關注。其中，嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）在淋巴造血系統惡性腫瘤，如B淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤和多發性骨髓瘤等的治療中展現出非常有吸引力的治療前景。由于CAR-T細胞治療屬于非常前沿的產品，國內、國外監管機構對產品的特性、尤其是臨床療效和安全性風險的特點和評價還在不斷積累經驗，尚未制定出成熟的技術標準。

　　目前，國家藥監局藥品審評中心（CDE）收到多家企業或研究機構遞交的CAR-T細胞治療淋巴造血系統惡性腫瘤的臨床試驗申請。CDE在審評過程中發現，申請人遞交的臨床試驗方案在受試者篩選、療效預后指標、風險控制等方面存在很多共性問題，可能影響受試者的安全性和療效判斷。

　　為了進一步促進我國CAR-T類細胞產品治療淋巴造血系統惡性腫瘤的新藥臨床試驗的規范開展，保障患者在臨床試驗期間的權益和安全性，我中心對上述共性問題進行了梳理并與相關領域的臨床專家進行了探討，旨在與專家和業界在科學設計和開展CAR-T細胞治療產品臨床試驗方面達成共識，本文中的相關內容及考慮要點可能隨著CAR-T類細胞治療臨床研究和相關疾病臨床實踐經驗的積累而進一步完善。同時，也鼓勵申辦方或研究者在此基礎上，結合具體產品的種類特征和研究進展，根據實際情況制定更有利于探索產品有效性和安全性的臨床試驗方案。

　　二、臨床試驗設計中的考慮 （一）受試者年齡 在以急性B淋巴細胞白血病為適應癥的臨床試驗中，考慮到兒童及青少年與成人患者在致病原因、免疫表型、染色體異常、化療方案、臨床預后等方面存在較大差異，而上述差異又可能對臨床試驗中的干預手段（細胞治療）的反應帶來差異，因此，建議不要在一項臨床試驗中同時招募兒童及青少年患者與成年患者，申請人可基于不同年齡患者的臨床發病和治療預后等方面的特點，設計科學合理的試驗方案，在兒童及青少年患者與成人患者中分別開展研究。

　　（二）受試者入選標準 1、急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）

　　成人ALL患者接受系統治療后，完全緩解（CR）率可達70%～90%，3～5年無病生存（DFS）率達30%～60%；兒童ALL患者的長期無事件生存率可達70%～80%。因此，為保護受試者利益，應首先考慮讓患者接受現有的標準的系統治療。而對于免疫細胞產品的臨床試驗則應選擇在缺乏有效治療手段的復發性或難治性（R/R）患者中開展，以期患者參與臨床試驗的獲益能大于風險。申請人應在臨床試驗方案中明確復發性或難治性ALL的定義，例如首次緩解后12個月內復發；標準化療方案2個周期未達到完全緩解的初次難治，或一線或多線挽救化療后未達到完全緩解或復發；或自體或異基因造血干細胞移植后復發等。

　　對于費城染色體陽性（Ph+）的受試者，參加臨床試驗前應至少接受過兩種酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物治療后復發或難治，或者不耐受TKI類藥物治療。同時，鼓勵申請人根據臨床研究的新進展合理調整受試者的招募標準，例如伴t315i突變的Ph+ ALL患者對一、二代TKI類藥物耐藥，在缺乏有效的TKI類藥物治療的情況下，不要求患者必須接受至少兩種TKI類藥物治療。

　　2、B細胞淋巴瘤 B細胞淋巴瘤是一組起源于B淋巴細胞的異質性腫瘤，具有不同分子特性和預后，臨床病理亞型可分為侵襲性（生長快速或高等級，如彌散性大 B 細胞淋巴瘤）和惰性（生長緩慢或低等級， 如FL，CLL等）。為保護受試者權益，CAR-T細胞臨床研究應選擇前期進過規范治療，目前缺乏有效治療手段的復發性或難治性患者中開展。由于不同病理亞型患者可選擇的標準治療方案和疾病進展特征不同，針對侵襲性疾病應考慮至少二線治療失敗后的患者、原發耐藥、移植后復發的患者。針對惰性入選條件可以更嚴格，應考慮大于等于三線治療失敗的患者。CD20陽性患者應接受過相應的靶向治療。

　　3、多發性骨髓瘤 我國的多發性骨髓瘤治療選擇在近期已有較大進展，多種治療藥物，包括CD38單抗目前已批準上市。2017中國多發性骨髓瘤診治指南已將硼替佐米，沙利度胺和來那度胺作為復發/難治性多發性骨髓瘤的關鍵藥物。

　　多發性骨髓瘤病情進展通常較慢，CAR-T作為一種潛在風險較高的多發性骨髓瘤療法，在無充分臨床研究數據支持前，應放在經過標準治療后的末線治療更為合適，即在蛋白酶抑制劑及免疫調節劑治療無效、在接受過三線以上正規的治療失敗的復發難治患者。

　　（三）試驗設計 鼓勵申請人在關鍵的確證性臨床試驗中采用隨機對照設計，如果隨機對照研究不可行，申請人應說明理由并解釋擬采用的試驗設計的合理性。

　　當關鍵確證性臨床試驗為非隨機對照研究，且統計學設計采用目標值法時，主要療效指標的可信區間下限（例如95%可信區間下限）不應低于現有治療方法在目標適應癥人群中的有效率，并提供目標值設定的臨床依據和相關研究資料。靶值（target）的設定應根據探索性臨床試驗的研究結果、國內外同類產品及其它治療產品已經取得的臨床研究結果、現有治療的臨床療效等綜合考慮。

　　CAR-T細胞是經過基因修飾的細胞治療產品，可能導致患者出現細胞因子風暴（CRS）、神經毒性等多種嚴重不良反應，因此，關鍵確證性臨床試驗的受試者規模在滿足基于療效的統計學假設的前提下，還應提供暴露CAR-T細胞產品在受試者中的安全性風險的較充分的數據。

　　（四）療效終點 生存時間是評價惡性腫瘤治療藥物療效的金標準，而對于生存期較長的瘤種或后續治療干預較多的情況，選擇合理的替代終點也具有其可行性。

　　1、急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）目前，對于復發難治的B-ALL的CAR-T細胞治療，國際上通常采用客觀緩解率（ORR）作為療效的評估標準，這一方面是因為CAR-T細胞治療的目標是長期持續緩解，另一方面則是腫瘤緩解與生存時間的相關性。臨床試驗中可以在若干不同時間點對受試者的療效指標進行評價。為了更客觀地反應CAR-T細胞產品的療效及受試者的預后，主要療效指標的評價時間不應短于三個月，同時應對CAR-T細胞產品在受試者中的長期療效和安全性進行持續隨訪。此外，除ORR外，建議同時觀察受試者的緩解持續時間（DOR）、無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）等療效指標，以全面評價受試者接受CAR-T細胞治療后的臨床獲益情況。

　　2、B細胞淋巴瘤B細胞淋巴瘤的主要短期療效評估指標可采用ORR，評價時間不應短于三個月。其他療效指標應包括緩解持續時間（DOR）、無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）等。

　　此外，基于目前已經獲批上市的CAR-T細胞治療B細胞淋巴瘤的效果，結合不同病理亞型不盡相同的治療目標，可以在臨床研究中進一步收集對臨床評價更有意義的短期療效指標。其中，侵襲性疾病進展快，如經治療后未能達到完全緩解則可能于短期內復發，患者最終的生存獲益不顯著。因此，對于如彌散性大 B 細胞淋巴瘤等侵襲性疾病亞型，應重點關注完全緩解率，評價時間至少為3個月。

　　3、多發性骨髓瘤多發性骨髓瘤目前常用的短期療效評價指標為根據國際骨髓瘤工作組（IMWG）的療效標準評估的ORR。考慮到該疾病進展可能較慢，CAR-T細胞治療的短期療效評價時間至少為3個月以上。其他的療效指標可包括MRD陰性的緩解持續時間、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）等。

　　（五）藥代動力學、免疫原性和探索性研究CAR-T細胞產品是一類活細胞產品，藥代動力學特點與傳統的化學或生物藥物有明顯差異，回輸體內后可能增殖并存活較長時間。申請人應根據CAR-T細胞產品的類型，在臨床試驗方案中制定科學的藥代動力學檢測方法。如果一種方法不能完全反映細胞在體內的PK特性，建議申請人采用多種檢測技術（如qPCR和流式細胞法）充分研究細胞在體內的增殖和存活情況。

　　CAR-T細胞經過基因改造后回輸進入體內，該細胞合成的外源蛋白可通過刺免疫系統產生相應的抗體，應在臨床研究中關注是否存在CAR-T細胞制劑的抗體。

　　考慮到CAR-T產品作為新興的免疫治療方法，由于不同種屬動物與人類的免疫系統存在較大區別，且此類產品制備工藝復雜，臨床受試者個體差異較大，臨床應用經驗有限，故，目前在對CAR-T細胞療效和安全性相關的多個方面缺乏必要和深入的研究。因此鼓勵申請人在臨床研究過程中進行有益的探索性研究，如，不同T細胞亞群對藥效學、安全性和臨床活性影響，治療后緩解或耐藥性的預測性生物標記物等，為此類產品后續的研發和應用提供必要的數據。

　　三、臨床試驗過程中的風險控制國內外臨床試驗經驗顯示，CAR-T細胞治療產品，是經基因修飾的，可能導致細胞因子釋放綜合征（CRS）、神經毒性、腫瘤溶解綜合征（TLS）、巨噬細胞激活綜合征等不良反應。近年來，隨著CRISPR/Cas9等基因編輯技術在免疫細胞治療領域的應用，新產品和新技術也給患者帶來很多潛在的安全性風險，例如脫靶效應、致瘤性等。因此，安全性風險的控制方案是衡量CAR-T細胞治療產品臨床試驗設計和實施能力最關鍵的考慮因素之一。

　　在臨床試驗方案中，須明確申請人和研究者的責任及對受試者出現重大風險的保障措施。需根據產品特點，針對臨床試驗中可能出現的安全性風險，制定全面、可操作的風險控制方案。應分別對具體風險的預防、識別、診斷、處理和預后隨訪等進行詳細描述。建議申請人在制定風險控制方案時，參考國內外已經形成的臨床共識或者最新的權威研究結果，提高風險控制措施的科學性和合理性。例如，國內外臨床專家對CART細胞治療過程中出現的不良反應，如CRS、神經毒性、巨噬細胞激活綜合征等已經有比較清楚的認識，很多CAR-T細胞治療相關的嚴重不良反應的分級和控制方法已經在Lancet、Blood、Nature Reviews Clinical Oncology等國際權威學術雜志上發表，并在國內外臨床醫生中達成了廣泛共識，對于有效控制臨床試驗過程中的安全性風險有重要的參考價值。

　　此外，考慮到CAR-T細胞治療具有較高的安全性風險，對研究者的臨床經驗和技術水平要求較高，并需要保證急救藥物的儲備有ICU等相關科室的配合支持，并對研究者進行有效和規范的培訓。尤其在早期臨床研究中，申請人應考慮選擇有細胞治療經驗以及不良反應診斷和處置能力的醫療機構和研究者開展臨床試驗。在開展早期劑量探索研究時，應設置合理的入組時間間隔，建議每個劑量水平的受試者入組間隔不少于2周，以充分觀察每位受試者在細胞回輸后是否出現CRS、神經毒性等嚴重不良反應，確保患者參與CAR-T細胞治療臨床試驗的安全性。為了確保安全性監測，申辦方可考慮成立有多專業富有經驗的成員組成的安全性評估小組，討論臨床研究中受試者安全性問題，為申辦方提供決策的建議。

　　申請人應在臨床研究階段中充分收集不良反應數據，在臨床研發過程中不斷完善風險控制方案。近期安全性隨訪時間可根據前期藥代動力學數據合理設置，如可隨訪至體內檢測不到本品或輸注后2年，以時間長者為準。同時，由于CAR-T細胞經過基因編輯改造，有潛在的致瘤性風險，在缺乏充足的長期隨訪數據前，應對受試者的致瘤性進行終身隨訪或至少持續15年。