CancerCell:又有新證據說服你不要熬夜！倒時差易誘發肝癌

　　非酒精性脂肪肝（NAFLD）是肝癌中最常見的一種類型——肝細胞性肝癌（HCC）的主要原因之一。自上世紀八十年代年以來，隨著人類生活方式的改變， HCC的發病率幾乎翻了3倍。肥胖是罪魁禍首之一。近日，來自貝勒醫學院的研究小組在11月23日的Cancer Cell雜志上發表的一項研究證明，反復倒時差和肥胖一樣會增加肝臟疾病和肝癌風險。

　　肝癌的發病率在世界范圍內呈上升趨勢，科學家們已經發現患者可以直接從脂肪肝發展成肝癌而不經過肝硬化等中間步驟。為了在動物模型中驗證這一現象，研究小組讓實驗小鼠長期處于倒時差狀態，發現它們和肥胖人類有著相似的方式發展為肝癌。

　　所有生物的生命活動都受到節律調控。在我們的大腦中有一個核心生物鐘——視交叉上核（SCN）。SCN就像一個總司令，它根據自然界光-暗周期的變化發出信號調控全身的節律活動。當我們不斷地穿越不同時區、倒班工作或者熬夜，核心生物鐘就會被打亂，我們身體其他組織細胞內的生物鐘也隨之紊亂。

　　通過改變每周晚上燈光的開關時間，研究人員模擬了慢性時差對健康飲食的正常小鼠的影響。他們發現小鼠體重和脂肪增加，出現脂肪肝，其中一些還發展成慢性炎癥和肝癌。

　　進一步研究發現，這些倒時差的小鼠失去了對肝臟代謝的正常控制。這不僅包括脂肪積累，也增加了膽汁酸的產生（膽汁酸由肝臟產生，幫助我們消化食物）。此前有研究發現，在人類和小鼠中，膽汁酸水平升高與肝癌有關。

　　研究人員發現，生物鐘紊亂將影響兩種調節肝臟膽汁酸代謝的核受體——膽汁酸受體FXR和核受體CAR。FXR可以使膽汁酸水平保持在正常生理范圍內，倒時差的小鼠缺乏FXR受體，因此，這些小鼠具有較高水平的膽汁酸并且更容易出現肝癌。生物鐘紊亂還將導致肝臟內鐘控基因失調，其中包括核受體CAR表達水平升高，過度激活的CAR導致脂肪肝向肝炎和纖維化轉化。

圖片來源：參考文獻

　　在人類中，這些受體有著相似的功能。貝勒醫學院的科學家沒有直接在人類中研究倒時差的后果。但有證據表明，睡眠紊亂增加了人類脂肪肝發生和肝癌風險，并且他們推測，類似于長期倒時差的不良生活方式也可能破壞機體內部體內穩態并增加肝癌風險。研究人員希望繼續他們的研究，以進一步觀察與核受體相互作用的藥物是否可以防止倒時差對肝臟膽汁酸水平的影響，研究人員的最終目標是希望這一研究成果可以成為預防人類肝癌藥物開發的新策略。