Cell子刊：GDF15與瘦素協同作用，進一步加強減肥效果

　　GDF15是TGF-β超家族成員，在食欲調節和代謝中發揮重要作用。越來越多的研究證據表明，GDF15-GFRAL通路在生理食欲調節和肥胖抵抗中發揮作用。過表達GDF15的轉基因小鼠具有瘦表型，并抵抗高脂肪飲食（HFD）誘導的肥胖，GDF15基因敲除小鼠則更容易積累脂肪。此外，通過單克隆抗體抑制GDF15、敲低或敲除其受體基因GFRAL，都會導致小鼠肥胖。

　　還有研究發現，二甲雙胍會誘導血液中GDF15水平升高，進而調節大腦特定區域，抑制對攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達到減肥的效果。

　　這些研究都提示我們，GDF15是一個有潛力的肥胖治療靶點。

　　2023年7月11日，澳大利亞新南威爾士大學的研究人員在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發表了題為：GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway 的研究論文。

　　這項研究表明，GDF15通過瘦素通路增強對肥胖小鼠的體重和脂肪減少作用，后腦（hindbrain）中的瘦素信號通路增強了GDF15的代謝作用。

　　之前的研究表明，在肥胖小鼠中，GDF15在減少肥胖以及肥胖相關炎癥和代謝并發癥方面非常有效。

　　有趣的是，與瘦小鼠相比，GDF15在減少肥胖小鼠的體重方面更有效，這表明GDF15的作用可能通過與其他食欲調節因子的相互作用而進一步增強。

　　GDF15通過后腦極后區（AP）和孤束核（NTS）調節其厭食作用，其受體GFRAL正是在這里表達。GDF15的作用可能與其他在肥胖中升高的食欲調節因子相互作用，例如瘦素（leptin）。

　　瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，當動物體的體脂減少或饑餓時，血清中瘦素的含量會明顯下降，從而激發覓食行為， 同時降低自身能量消耗。而當體脂增加時，血清中瘦素含量會升高，進而抑制進食并且加速新陳代謝。

　　在這項最新研究中，研究團隊確定了瘦素（leptin）是一種與GDF15協同作用的調節因子。在高脂飲食（HFD）誘導的肥胖小鼠中，GDF15和瘦素聯合治療，比單獨GDF15或瘦素治療能夠更顯著減輕體重和脂肪水平，這表明GDF15和瘦素之間存在增強作用。GDF15對瘦素缺乏小鼠和內源性瘦素作用被抑制小鼠的體重和肥胖的影響顯著降低。

　　該研究還發現，GDF15和瘦素在高脂飲食（HFD）誘導的小鼠中誘導的后腦神經元激活，比單獨使用GFD15或瘦素治療都要顯著。

　　該研究進一步證明了GDF15與瘦素之間的這種相互作用是由于兩條通路之間的突觸連接，表達GFRAL和表達瘦素受體的神經元之間存在廣泛連接，孤束核（NTS）中瘦素受體的敲低可以減少GDF15介導的極后區（AP）神經元的激活。

　　綜上所述，GDF15導致肥胖小鼠比瘦小鼠更顯著的脂肪減少，至少部分原因是GDF15與瘦素通路的合作相互作用，這表明GDF15參與中樞系統瘦素通路以實現最大的脂肪減少。這在很大程度上是由GDF15-GFRAL和瘦素-瘦素受體通路之間廣泛的后腦神經元互連介導的，從而導致協同神經元信號轉導，最終導致降低食欲和減少肥胖。

　　值得一提的是，2023年6月28日，麥克馬斯特大學的 Gregory Steinberg 教授團隊（王冬冬為第一作者）在 Nature 發表了題為：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle 的研究論文【2】。

　　該研究發現，GDF15能夠降低對高脂飲食的欲望，并通過促進肌肉的能量消耗達到減肥的效果。該研究闡述了熱量限制過程中GDF15促進減肥和能量消耗的關鍵機制。對GDF15的進一步研究還可能擴大抑制食欲的藥物（例如GLP-1受體激動劑）的減肥效果。