Cell綜述：三種泛素連接酶

　　泛素化(ubiquitination)作為一類作用方式更加復雜且作用結果更加多樣的蛋白質修飾, 在細胞生命周期各個方面扮演著同樣重要的角色。

　　泛素化過程通常需要3種泛素酶的協同作用，其中E1泛素激活酶(ubiquitin-activating enzyme)與E2 泛素偶聯酶(ubiquitin-conjugating enzymes)激活泛素，將其鏈接到蛋白底物上，而泛素連接酶在靶蛋白的特異性識別以及泛素化系統活性的調控中起著最重要的作用。

　　3月24日Cell雜志以“Types of Ubiquitin Ligases”為題，介紹了E3泛素連接酶(ubiquitin-ligase enzymes)的主要類型，這種酶可以根據特征結構域，以及泛素傳遞到底物蛋白的作用機制，分為三個家族：RING E3s、HECT E3s和RBR E3s。

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　　RING E3s

　　RING-finger家族的E3均含有相似的E2結合結構域，作為橋梁將活化的泛素從E2直接轉移到靶蛋白，其本身并不與泛素發生作用。這個泛素連接酶家族，有大約200個成員，將小的調節蛋白（泛素）添加到其他蛋白質上，從而靶定它們以降解。

　　Friedrich Miescher 生物醫學研究所的研究人員發現COP9 信號小體與Cullin RING E3泛素連接酶（CRLs）關系密切，研究顯示8個CSN蛋白質中的6個，構成一個馬蹄形環。在這個環中，CSN5和CSn6捆綁在一起。CSN5特別重要，因為一旦結合泛素連接酶，它就能移除NEDD8。科學家發現，一旦形成環狀的蛋白質被組裝時，仍然無效的CSN5只被引導到其在復合物中的適當位置。最后，當結合neddylated CRL時，該蛋白復合物變得具有功能性。這種存在由CSN4感測到，它會通過CSN6將這種狀態傳達給CSN5，CSN5反過來又會改變構象成為酶活性。

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　　HECT E3s

　　HECT（homologous to E6AP C terminus）家族具有HECT結構域，其中保守的Cys殘基可與E2攜帶的泛素形成硫酯鍵，E2先將泛素傳遞給E3，再由E3遞呈給底物 。

　　科學家研究最多的是HECT類E3中Nedd4家族(neural precursor cell-expressed developmentally downregulated gene 4)，近期來自軍事醫學科學院的研究人員在新研究中證實，NEDD4通過影響TRAF3的泛素化促進了CD40介導的AKT激活。

　　研究人員發現NEDD4是CD40信號復合物的一個新組成元件。它在CD40介導的AKT激活中發揮關鍵作用，并通過調控活化誘導胞嘧啶核苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase)參與調控了免疫球蛋白類別轉換。研究人員證實，NEDD4組成性地與CD40互作，并介導了TRAF3 K63位泛素化。NEDD4促使TRAF3泛素化在CD40介導AKT激活中起至關重要的作用。

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　　RBR E3s

　　RBR E3連接酶是近年來發現的泛素連接酶，由于它對免疫系統起調節作用，成為一類新型的、相對尚未開發的藥物發現靶點。

　　今年1月，來自斯坦福Burnham Prebys藥物探索研究所的研究人員揭示出了一種獨特的泛素連接酶復合物的原子結構。這項新研究揭示了RBR E3連接酶的整個活性結構，在腫瘤學和免疫學中具有顯著的治療意義。呈現的三維結構提供了有關這一復合物分子結構的一些新見解，使得我們能夠推斷出它的運作機制。

　　研究人員發現他們分析的活化形式E3連接酶HOIP，采用了與其他類型的E3連接酶顯著不同的一種方式：一種延伸的方式來附著泛素。這或許是它能夠發揮作用激活NF-kB信號通路的關鍵，NF-kB信號過程已被證實是細胞生存和死亡的一個調控因子，幫助協調了免疫系統。

　　NF-kB是細胞內炎癥的一個主要調控因子，人們認為NF-kB激活通過抑制細胞死亡并促進炎癥推動了癌癥形成。這一研究移除了阻礙利用RBR E3連接酶作為癌癥和炎癥疾病藥物靶點的一個重大技術障礙。