Cell顛覆性發現：“無能”蛋白起RNA調控大作用

　　根據發表在3月31日《細胞》（Cell）雜志上的一項研究，加州大學圣地亞哥醫學院的研究人員發現，曾被認為無關緊要的一種蛋白質是從男性生育力到早期胚胎發育等一些過程中的核心作用因子。

　　論文的資深作者、加州大學圣地亞哥醫學院生殖醫學系教授Miles Wilkinson博士說：“我們獲得了一些證據，證實UPF3A蛋白是無義介導的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay，NMD）信號通路的一個有力抑制因子。UPF3A以往被認為恰恰相反是NMD信號的一個促進因子，但作用微弱，影響很小。因此，這一領域很大程度上忽略了UPF3A。”

　　NMD信號通路是一個重要的質量控制機制，細胞利用它來除去錯誤的信使RNAs(mRNAs)。如果不被降解，這些異常的mRNAs會導致形成短蛋白質版本，在細胞中造成嚴重破壞。Wilkinson說：“人們認為，通過阻止生成這些截短蛋白質，NMD抵御了許多疾病，包括癌癥、糖尿病和多種遺傳病，”Wilkinson說。

　　Wilkinson說，由于UPF3A是這一信號通路的一個自然抑制因子，可以設計一些藥物來抑制UPF3A，提高NMD信號通路的效力。一些疾病有可能獲得治療，包括糖尿病、肌萎縮性脊髓側索硬化癥及馬凡氏綜合癥。

　　論文的共同第一作者、Wilkinson實驗室博士生Samantha Jones說：“由于NMD可以檢測到突變引起的15-30%的人類遺傳病，‘NMD療法’有潛力治療的遺傳病范圍廣闊。”

　　由于UPF3A在雄性睪丸中高水平表達，研究人員還探究了UPF3A是否有可能在生育中起作用。在小鼠實驗中，他們敲除了雄性生殖細胞中的UPF3A，發現這些突變小鼠生成的精子很少。

　　研究人員發現，UPF3A喪失大大降低了睪丸中進行減數分裂的細胞數量。減數分裂是生成精子和卵子的細胞獨有的過程。“盡管還需要更多的研究，有可能UPF3A喪失引起了減數分裂過程自身的一種缺陷，”Wilkinson說。

　　該研究小組還在小鼠模型中整體敲除了UPF3A，發現這會導致早期胚胎死亡。Jones說：“這表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎發育的最初階段也起著至關重要的作用，”Jones說。

　　“這一故事的另一個意外轉折是，UPF3A有一個姐妹蛋白叫做UPF3B，是由X染色體編碼，對正常人類認知至關重要，”Wilkinson說。在人類中喪失UPF3B可導致智力障礙，與自閉癥和精神分裂癥一類的神經發育疾病高度相關。

　　不同于UPF3A，UPF3B是NMD信號通路的一個激活因子。Wilkinson說，這具有進化意義，因為生成這兩個蛋白的兩種編碼基因來源于大約5億年前復制的一個基因，在那時首次出現了脊椎動物。

　　Wilkinson說：“盡管目前公認基因復制驅動了物種的產生和適應，它仍然是一個知之甚少的進化動力。”尤其神秘的是，到底什么阻止了新復制的基因退化。Wilkinson和同事們發現，有可能使得復制UPF3A基因在5億年前避免基因衰變的一個簡單機制。它丟失了活化必需的序列，變成了一個抑制子。“在遺傳水平上，丟失比獲得某些東西要容易得多。”

　　發現UPF3A和UPF3B發揮相反的效應，表明它們是基因復制一種相對少見的進化結果的產物——功能對抗。UPF3B“開啟”NMD而UPF3A“關閉”了NMD。

　　但為什么NMD會有這樣的一個“on”和“off”開關？一種可能的解釋來自已經確立的研究發現：NMD不僅是一個質量控制機制，還是降解許多正常mRNAs的一條信號通路。“通過降解在發育的特異時間點編碼蛋白質的一組mRNAs，NMD有可能極大地影響了發育，”Wilkinson說。

　　事實上，許多實驗室都已經發現，NMD對于從果蠅到人類等生物體一些細胞類型的發育起至關重要的作用。“我們的研究表明，UPF3A和UPF3B發揮音量控制作用，為了確保正常發育的進行在適當的時間上調和下調了NMD，”Wilkinson說。