CellGenomics：新研究揭示糖皮質激素破壞癌癥免疫療法之謎

免疫療法（immunotherapy）是對抗癌癥的最新和最有力的武器之一。它促使免疫系統將腫瘤識別為體內的入侵者并進行攻擊。但并非所有患者都對免疫療法反應良好。為什么呢？科學家們并不總是確定。

有時，接受免疫療法的患者會出現副作用，而稱為糖皮質激素（glucocorticoids）的類固醇可以治療這些副作用。糖皮質激素通常用于調節哮喘、克羅恩病，甚至COVID-19等疾病中的免疫反應。然而，它們的作用機制也是一個謎。

如今，在一項新的研究中，來自美國冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員可能更接近于回答這兩個問題。他們的新研究表明糖皮質激素可能通過驅動一種名為胱抑素C（Cystatin C, CyC）的蛋白的產生而間接導致一些免疫療法的失敗。較高的CyC水平與這種類療法的較差結果有關。相關研究結果于2023年6月23日在線發表在Cell Genomics期刊上，論文標題為“Cystatin C is glucocorticoid responsive, directs recruitment of Trem2+ macrophages, and predicts failure of cancer immunotherapy”。

論文共同通訊作者、CSHL助理教授Tobias Janowitz說，“糖皮質激素是非常強大的免疫抑制劑，因此被用來治療自身免疫。我們之前已發現糖皮質激素也可以破壞癌癥免疫療法。如今，這項新的研究也許有一個關于它們如何做到這一點的線索。”

Janowitz實驗室研究了整個身體對癌癥的反應。在這項新的研究中，他和他實驗室的一名博士生Sam Kleeman與CSHL助理教授Hannah Meyer合作。他們一起分析了來自英國生物庫（UK Biobank）的大量基因數據集。有多大？近50萬名志愿者，包括癌癥患者。Kleeman還聯系了海外的研究人員，以收集更多的患者數據。

這些作者發現，那些更有可能對糖皮質激素作為反應而產生CyC的患者的總生存率更差。這些患者也不太可能從治療中受益。這表明腫瘤內產生的CyC可能導致癌癥免疫療法的失敗。

圖片來自Cell Genomics, 2023, doi:10.1016/j.xgen.2023.100347。

為了證實CyC與癌癥的關系，這些作者轉向了老式的實驗室工作。在小鼠身上，他們剔除了一個產生CyC的基因，使得它不再存在于癌細胞中。他們發現，沒有CyC的腫瘤生長得更慢。

Meyer說，“從多個角度來研究這個問題，并通過許多方法來支持這些研究結果，這真地很強大。較好的遺傳模型給了我們一些指示，告訴我們應該設計哪些實驗來幫助我們回答這種分子的作用。”

Janowitz說，他計劃繼續研究CyC。他希望這能極大地幫助未來的患者。他說，“這項新的研究給了我一種動力，讓我找出更多關于這個分子的功能，特別是在癌癥免疫治療方面。也許靶向它的功能可以提高癌癥免疫療法的成功率。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1. Sam O. Kleeman et al. Cystatin C is glucocorticoid-responsive, directs recruitment of Trem2+ macrophages and predicts failure of cancer immunotherapy. Cell Genomics, 2023, doi:10.1016/j.xgen.2023.100347.

2. How popular steroids could interfere with some cancer treatments
https://medicalxpress.com/news/2023-06-popular-steroids-cancer-treatments.html