CellMetabolism：餓肚子不用怕，SAMe保護你

　　禁食可以促進機體健康、延緩衰老、防止肥胖，對人體有益；同時禁食可以觸發如肝臟、大腦和脂肪組織等主要器官系統的適應性代謝反應，這是由激素、生長因子和細胞因子的復雜網絡控制的。在大多數哺乳動物肝臟中，12-24小時的禁食會促使機體將肝臟儲存的糖原、脂肪衍生的酮體和游離脂肪酸作為生命活動的主要能量來源。這種肝臟代謝的適應非常復雜，受到嚴格的調控，包括葡萄糖、脂質和蛋白質代謝的變化。

　　目前有研究認為，蛋氨酸（Met）途徑中的酶可能在禁食期間被調節以維持蛋氨酸的水平（小編注：蛋氨酸是構成人體的必需氨基酸之一，又名甲硫氨酸，能夠參與蛋白質的合成。在絕大多數生物體內，蛋白質合成并不是從RNA分子任意堿基起始的，而是從一個起始密碼子開始，起始密碼子AUG在真核系統中編碼甲硫氨酸，在原核系統中編碼甲酰甲硫氨酸，缺乏甲硫氨酸將阻滯基因表達和蛋白質的合成。并且蛋氨酸主要在機體內參與轉甲基化反應，轉硫反應和多胺合成。在轉甲基化反應中，SAM的甲基被轉移到多種受體底物，包括DNA，磷脂和蛋白質，因此會影響從基因表達到膜流動性的廣泛過程。在轉硫過程中，SAM的硫原子通過一系列酶促步驟轉化為半胱氨酸，半胱氨酸是牛磺酸和谷胱甘肽的前體，谷胱甘肽是一種主要的細胞抗氧化劑。蛋氨酸參與合成的多胺是正常細胞生長所必需的。因此在生物體中維持蛋氨酸的水平對于生物體有著重要的意義。）蛋氨酸在肝臟中通過蛋氨酸腺苷轉移酶（MAT）同工酶I和III代謝合成S-腺苷蛋氨酸（SAMe）。蛋氨酸腺苷轉移同工酶主要有三種：MATI、MATII、MATIII。MATI和III的催化亞基主要由在肝臟中表達的MAT1A基因編碼，而MATII的催化亞基由MAT2A基因編碼。在肝臟中，SAMe有助于多胺的生物合成，參與谷胱甘肽（GSH）的合成以及轉甲基化反應。特別是在由磷脂酰乙醇胺-N-甲基轉移酶（PEMT）（小編注：磷脂酰乙醇胺-N-甲基轉移酶是一種重要的酶類，其主要作用是將磷脂乙醇胺(PE)轉化為脂乙醇胺甲基化產物(MPE)，從而調節細胞膜的組成和功能）催化的反應中，SAMe還可以作為甲基供體將磷脂酰乙醇胺(PE)轉化為磷脂酰膽堿（PC）。

　　目前，已有研究表明Met循環在維持脂質穩態中的重要作用。蛋氨酸限制飲食(MRD)的嚙齒動物表現出肝臟Met和SAMe水平降低，壽命延長，體重增加減緩慢，胰島素敏感性增加，并且不會發生肝臟脂肪變性。MRD還可以預防小鼠高脂飲食誘導的肥胖、2型糖尿病和肝脂肪變性。在人類中，血漿SAMe水平隨著體重指數的增加而增加，而在體重增加較多的人群中，也發現SAMe(但不包括Met)與軀干肥胖和脂肪量相關。另一方面，在禁食期間，肝臟SAMe水平下降，而Met水平保持不變，這表明饑餓狀態下肝臟SAMe的利用增強。綜上所述，這些結果表明SAMe水平變化（而非Met）可以調節進食/禁食狀態下的脂質穩態。然而，基本代謝物SAMe在機體對禁食的代謝反應中變化的功能重要性在很大程度上仍未被探索。

　　近期發表在Cell Metabolism雜志上的一篇文章“Hepatic levels of S-adenosylmethionine regulate the adaptive response to fasting”揭示了禁食期間肝臟SAMe水平的下降可以通過微調肝臟中線粒體相關膜(MAMs)（小編注：線粒體相關ER膜 (MAMs) 是內質網膜的一個功能子域，它與線粒體外膜相連，對細胞穩態至關重要）的相互作用、β氧化和ATP合成而作為營養代謝傳感器。值得注意的是，研究人員觀察到肝臟SAMe水平的降低誘導成纖維細胞生長因子21 (FGF21)啟動子的低甲基化，增強其合成和分泌，促進腹股溝白色和棕色脂肪組織(ingWAT和BAT)的脂質分解代謝，增加能量消耗(EE)。科研人員通過代謝組學分析表明，在禁食期間，Met循環流向SAMe和PC合成。雖然SAMe的整體水平下降，但禁食期間MAMs中MAT1A蛋白的表達增加，這促進了SAMe生成。這些數據表明，在MAMs中，這種局部合成SAMe在維持禁食期間PEMT活性和PC/PE比率中具有重要作用，這限制了線粒體β氧化和ATP產生的速度，最終防止內質網應激(ERS)和肝損傷。總之，該研究團隊的工作揭示了肝臟SAMe在對禁食的適應性代謝反應中的關鍵作用。

　　敲黑板啦！

　　1.營養限制可以提高肝臟中SAMe的產量，并增加SAMe的利用；

　　2.在禁食期間的肝臟中，SAMe通過維持PEMT活性，來抑制內質網-線粒體的接觸及線粒體β氧化和ATP的產生；

　　3.肝臟SAMe水平降低，增加FGF21循環水平并促進脂質分解代謝，增加能量消耗；

　　4.肝臟SAMe水平降低，增加線粒體與內質網的相互作用；

　　5.MAT1A定位于MAMs調節局部SAMe合成，限制線粒體β氧化和ATP產生，從而減輕ERS和肝損傷。

　　 研究結果

　　營養應激增加肝臟中SAMe的利用

　　先前有報道稱禁食16小時后肝臟中SAMe的水平下降，因此研究人員對禁食后肝臟Met、SAMe和S-腺苷-L-高半胱氨酸(SAH)（小編注：SAH是一種氨基酸衍生物，在大多數生物體中的一些代謝途徑中有著重要作用，是合成半胱氨酸和腺苷的代謝中間物，由S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）脫甲基形成）水平進行了詳細的時間過程研究，發現肝臟SAMe水平早在禁食后6小時就顯著下降。但SAMe水平的下降是可逆的，因為在禁食24小時后，2小時的再喂養足以部分恢復SAMe水平。另一方面，甲基從SAMe轉移后形成的副產物SAH的水平增加，導致SAMe/SAH比率降低(圖1A)。值得注意的是，當小鼠在5天內保持60%的熱量限制(CR)時發現類似的結果，包括肝臟SAMe水平和SAMe/SAH比率顯著降低(圖1B)。由于肝臟SAMe主要由MAT1A合成，研究人員在禁食后分析了Mat1a mRNA和MAT1A蛋白水平，并發現Mat1a mRNA和MAT1A蛋白的表達從12小時到24小時逐漸增加，并在36小時持續升高(圖1C、D)。同樣，Mat1a mRNA和MAT1A蛋白水平在5天的60% CR期間（圖1E）、2個月40%CR或隔日禁食期間（ADF）也顯著增加(輔圖1A、B)。

　　糖皮質激素，如曲安奈德酮（triamcinolone）和地塞米松（dexamethasone），先前已被證明可誘導Mat1a mRNA的表達。因此，研究人員研究了胰高血糖素是否也可以調節Mat1a mRNA水平（小編注：糖皮質激素和胰高血糖素均可升高血糖，在體內具有協同作用。可升高血糖的激素有（1）胰高血糖素：由胰島細胞分泌，促進肝糖原分解和減少葡萄糖的利用；（2）腎上腺素：由腎上腺髓質分泌，促進肝糖原的分解和肌糖原的醇解；（3）糖皮質激素：由腎上腺分泌的一組類固醇激素，通過抑制肌肉和脂肪組織攝取葡萄糖，促進肝臟中的異生來提高血糖；（4）生長激素：由垂體后葉分泌，對抗胰島素；（5）甲狀腺激素：促進小腸黏膜對葡萄糖的吸收，同時促進糖原分解及糖異生作用，從而升高血糖。），并發現在胰高血糖素處理12和16小時后，原代肝細胞中Mat1a mRNA和蛋白水平分別上調(圖1F)。用胰高血糖素治療過夜禁食野生型(WT)小鼠僅30分鐘就導致體內肝臟Mat1a mRNA水平輕微升高，而在缺乏胰高血糖素受體的小鼠(Gcgr-KO小鼠)中，這種作用被消除(圖1G)。這表明空腹期間Mat1a mRNA的上調可由胰高血糖素控制。總之，以上研究結果表明，營養限制誘導了負責SAMe合成的酶上調，同時導致肝臟SAMe水平的降低和其副產物SAH水平的提高。這表明，營養限制可以提高肝臟中SAMe的產量，并隨之增加SAMe的利用。

　　圖1 營養應激導致肝臟SAMe利用增加

　　輔圖1 禁食誘導上調MAT1A的表達，增加能量消耗并增加葡萄糖和丙酮酸耐量、改善胰島素耐敏感性