Cell，Nature發布免疫學成果：先天免疫系統獨特炎癥機制

　　來自慕尼黑大學Ludwig-Maximilians基因中心的研究人員揭示了人類細胞中先天免疫系統識別這種“錯位”DNA，并引發炎癥反應的分子機制。而且他們發現在細胞質DNA識別方面，人體細胞與小鼠細胞存在根本上的差異。

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　　生物通報道：在真核細胞中，遺傳物質DNA主要存在于細胞核內，出現在細胞核外，相比之內的DNA對于細胞來說是一個危險的信號。因為細胞質DNA可能源自細菌或病毒，這表明細胞有感染，或者有可能是內源性的，這表明細胞出現了損傷。因此先天免疫系統會進行識別，做出應對：引起廣泛的炎癥反應和防御機制。

　　近期來自慕尼黑大學Ludwig-Maximilians基因中心的研究人員揭示了人類細胞中先天免疫系統識別這種“錯位”DNA，并引發炎癥反應的分子機制。而且他們發現在細胞質DNA識別方面，人體細胞與小鼠細胞存在根本上的差異。

　　這一研究成果公布在10月5日的Cell雜志在線版上，由慕尼黑大學Veit Hornung教授領導完成。

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　　細胞質中的游離DNA會激活兩種不同的防御措施。第一種是抗病毒免疫應答——通過誘導合成和分泌稱為干擾素（interferons）的免疫刺激信使分子介導；第二種是經典的炎癥反應，會引起諸如發燒和局部腫脹的癥狀，將其他免疫細胞募集到緊急部位。在這個過程中，被稱為炎癥小體（inflammasome）的蛋白質復合物在啟動炎癥級聯效應方面發揮了重要的作用：激活一種關鍵炎癥介導因子白細胞介素1（interleukin 1）。

　　Hornung教授表示：“我們希望能了解炎癥小體是如何識別外源DNA，并引發人類細胞的炎癥反應的。”

　　先天免疫系統如何識別敵我

　　在同期另外一篇Nature論文中，Hornung教授等人發現了細胞質DNA能被cGAS偵察到的奧秘。研究人員指出，DNA和酶相互作用形成梯狀（ladder-like）復合物，這種結構需超過一定長度才能激活先天免疫系統。其中cGAS是細胞內的一種酶，它是“出現在錯誤地點DNA”的偵察和傳感器，告知細胞先天免疫系統“這里有潛在的病原體感染”。

　　與細胞溶質DNA結合的cGAS是一個同型二聚體（由兩個相同亞基共同行使功能），結合后觸發酶促反應，刺激環信使分子cGAMP，誘導干擾素類炎癥蛋白合成。早期研究表明，在含有等量胞質DNA的細胞中，長鏈DNA比短鏈DNA更容易激活這一炎癥反應。

　　研究人員發現這種復合物的結構像一個包含雙鏈DNAs的梯子，兩根“立柱”之間是二聚體的階梯狀橫檔。“梯子”的兩根支柱由兩根獨立的DNAs或一根U型DNA分子構成，梯子結構必須足夠穩定，中間的酶二聚體才能活化，然后合成信號分子cGAMP。一些蛋白質可以通過彎折DNA呈U型助長梯狀結構的生長，一旦第一對cGAS插入后，其他cGAS就會跟著迅速插入。研究已經證明，細胞核、細菌、線粒體內某些應激和DNA包裝相關蛋白都能通過結構化的DNA刺激cGAS活化。

　　研究人員認為，DNA最小長度和U型DNA結構的設定有助于避免錯誤警報。相比病原體DNA，細胞自身的胞溶質DNA分子可能都比較短。

　　cGAS-STING作用機制

　　在此基礎上，研究人員進一步分析了這個過程。“我們最新的研究表明，在人類骨髓細胞中，識別外來DNA或錯位DNA的功能模塊具有不同的作用方式，”Hornung解釋說。

　　與小鼠相比，人體骨髓細胞的炎癥小體可以通過cGAS-STING識別機制被激活，這個識別機制也能啟動先天免疫系統對病毒DNA的應答。研究人員發現cGAS-STING途徑的激活導致了與抗病毒反應無關的程序性細胞死亡，

　　“當cGAS-STING途徑的激活超過一定閾值時，STING蛋白就會誘導一類稱為溶酶體的細胞內膜囊泡發生裂解，”這樣所產生的細胞損傷又會激活炎癥小體分泌白細胞介素1，從而發出局部緊急狀態的信號。“通過這種炎癥反應，即將死亡的細胞會警告相鄰細胞，從而將免疫細胞召集到緊急部位。”

　　這些研究不僅揭示了人體免疫系統的新作用機制，而且強調了在模型生物體內進行的實驗并不總是能可靠地轉化為人類生物學。“我們的研究表明，在人類系統中直接研究信號級聯是值得的，”Hornung說。